Fakulta Tělesné Výchovy a Sportu Univerzita Karlova v Praze DISERTAČNÍ PRÁCE. Petr Vaněk

Transkript

1 Fakulta Tělesné Výchovy a Sportu Univerzita Karlova v Praze DISERTAČNÍ PRÁCE Petr Vaněk Modelování změn intrakraniálního tlaku během fyziologických a patologických dějů Katedra Anatomie a Biomechaniky Školitel: Doc.MUDr Jakub Otáhal, PhD Studijní program: Biomechanika 2015

2 Poděkování Velký dík patří mému školiteli Jakubu Otáhalovi a mému spolupracovníkovi Zbyšku Štěpáníkovi bez jejichž trpělivosti a řady dobrých rad by nebylo možné tuto práci úspěšně dokončit mé rodině a přítelkyni Renatě za podporu a pochopení Prohlašuji tímto, že jsem svou disertační práci napsal samostatně ve spolupráci s uvedenými kolegy a za využití citovaných pramenů. Souhlasím se zapůjčováním práce i s jejím zveřejňováním V Praze dne Petr Vaněk 2

3 Abstrakt Dokonalejší porozumění cirkulaci mozkomíšního moku komorovým systémem, mozkovým parenchymem, subarachnoidálními prostory a vývoji změn intrakraniálního tlaku (ICP) je nezbytné pro lepší pochopení různých patologických stavů centrálního nervového systému. Znalost základních hydrodynamický charakteristik kraniospinálního systému je klíčová pro pochopení řady patologických situací postihujících nervovou soustavu. Zejména intrakraniální hypertenze, syndromu normotenzního hydrocefalu a syringomyelie. V předkládáné práci prezentujeme nově vyvinutou měřící stanici VisionBrain, díky které je možné získat a následně analyzovat reálná biologická data. Současně byly výsledky těchto měření využity ke zpřesnění kompartmentového modelu cirkulace mozkomíšního moku. Model vychází z rozdělení kraniospinálního systému do pěti oddílů dva intrakraniální a tři páteřní. Představuje třetí generaci daného modelu a oproti starší verzi byly doplněny intrakraniální žíly. Díky své struktuře umožňuje simultální modelování srdečních a respiračních pulzací mozkomíšního moku. Oproti jiným publikovaným modelům disponuje dopracovanými kompartmenty zastupujícími páteřní kanál. Model je odvozen od základních bilančních vztahů a zahrnuje tlakově závislou nelineární poddajnost a proměnnou rezorpci mozkomíšního moku. Model se zdá být dobrým nástrojem pro simulaci některých patologických jevů a dosažené výsledky odpovídají reálně provedeným měřením. 3

4 Abstract The more we know about the circulation of CSF through ventricle system, brain parenchyma, subarachnoideal space and the development of intracranial pressure (ICP), the more we understand different pathologies and pathological processes of the central cervous system. The knowledge about the basic hydrodynamic charecteristics of craniospinal system is a key factor for understanding a wide range of pathological situations affecting CNS, these are for example intracranial hypertension, normal pressure hydrocephalus and syringomyelia. In the presented paper, we are presenting a newly developed measuring system Visionbrain that enables us to gain the biological data and consequently to analyse them. At the same time, the results of such measurements were used to specify the compertmental model of CSF circulation. The model devides craniospinal system into five divisions - two intracranial and three spinal. Such model is the third generation of this model and, compared to the older version, it includes two intracranial veins. Thanks to this stucture, the model enables us simultaneous modeling of heart and respiratory pulsations of CSF. Compared to the other published models, it also includes defined structure of spinal part. The model is derived using laws of conservation and it encompasses pressure dependent non-linear compliance and non-constant resorption. According to our gained clinical data, the model represents a proper tool for simulation of certain pathological processes. 4

5 Obsah Úvod 1. Historie modelování systému cirkulace mozkomíšního moku 8 2. Anatomie a funkční anatomie likvorových prostor, cévního zásobení mozku a mozkových obalů. 2.1 Anatomie dutin centrálního nervstva Cévní zásobení CNS Bariérové systémy mozku Obaly centrálního nervstva Dynamika tvorby, cirkulace a vstřebávání mozkomíšního moku 3.1 Tvorba, složení, biologické funkce a vstřebávání mozkomíšního moku Cirkulace mozkomíšního moku Intrakraniální tlak Pulzatilita kraniospinálního systému Chronická onemocnění způsobená poruchou cirkulace CSF 4.1. Normotenzní hydrocefalus Syringomyelie Cíle a metody prezentované práce 5.1 Měřící zařízení VisionBrain Modelování transportu mozkomíšního moku Klinická měření a soubor pacientů Výsledky 6.1. Záznam a analýza průběhu křivek klinických monitorací Výsledky simulační studie Diskuze Závěr Literatura 92 5

6 Seznam zkratek AMP amplituda tlakového pulzu ICP (pulse aplitude of intracranial pressure) C poddajnost (compliance) CBF- celkový průtok krve mozkem (cerebral blood flow) CNS centrální nervový systém CPP- perfuzní tlak mozkem (cerebral perfusion pressure) CSF - mozkomíšní mok (cerebrospinal fluid) CVP - centrální žilní tlak (central venous pressure) CVR cerebrovaskulární rezistence (cerebrovascular resistency) DBP diastolický tlak krve (diastolic blood pressure) dp změna tlaku dv změna objemu ECT extracelulární tekutina EKG elektrokardiografie HEB hematoencefalická bariéra HLB hematolikvorová bariéra ICP intrakraniální tlak (intracranial pressure) LEB likvoroencefalická bariéra LIT lumbální infuzní test MAP střední arteriální tlak (mean arterial pressure) MR magnetická rezonance NPH normotenzní hydrocefalus (normal pressure hydrocephalus) NPH normotenzní hydrocefalus (normal pressure hydrocephalus) P- tlak P 0 otevírací tlak (opening pressure) P - tlak tekutiny obklopující pco2 parciální tlak kysličníku uhličitého 6

7 Pg parciální tlak plynu PI pulzatilní index (pulsatility index) po2 parciální tlak kyslíku P p maximální dosažený tlak (maximal pressure) PPG photopletysmography Pv žilní tlak (pressure volume) PVI tlakově objemový index (pressure volume index) RAP - variabilita tlakového pulzu RC - časová konstanta Ro odtokový odpor (outflow resistance) RP - dýchací tlak (respiration pressure) S povrchové napětí SBP systolický tlak krve (systolic blood pressure) T teplota TCD - transkraniální Dopplerovská ultrasonografie Tr- trojný bod V 0 bolusový objem 7

8 1. Historie modelování systému cirkulace mozkomíšního moku Dokonalejší porozumění cirkulaci mozkomíšního moku (CSF) komorovým systémem, mozkovým parenchymem a subarachnoidálními prostory a vývoji změn intrakraniálního tlaku (ICP) je nezbytné pro lepší pochopení různých patologických stavů centrálního nervového systému. I přes bouřlivý technologický rozvoj během posledních desetiletí, včetně např. zavedení dynamického vyšetření magnetickou rezonancí (cine MR), není dosud pochopení základních hydrodynamických dějů odehrávajících se v kraniospinálním systému dokonalé. Zároveň je velmi problematické predikovat eventuální další průběh řady definovaných klinických situací. Existuje mnoho patologických dějů, při kterých by nemocní mohli profitovat z rozšíření jmenovaných poznatků. Rozhodně do této skupiny onemocnění patří pacienti s intrakraniální hypertenzí po těžkém poranění mozku, nemocní s intracerebrálním krvácením nebo expanzivně se chovající ischemií, nemocní diagnostikovaní pod obrazem syndromu normotenzního hydrocefalu (NPH), rovněž tak i nemocní s Chiariho malformací nebo syringomyelií. Vzhledem ke komplexnosti daných patologických dějů na straně jedné a pouze omezenému množství klinických dat, která lze získat neinvazivní a s určitým rizikem i invazivní cestou na straně druhé, vzniká zde prostor pro rozvoj matematického modelování těchto dějů. A to sice, jak pro jejich lepšímu pochopení, tak i právě k již zmíněné predikci dalšího průběhu onemocnění u jednotlivých nemocných. Současný pohled na problematiku objemově-tlakových změn v dutině lební je řadu desetiletí určován Monro-Kelie doktrínou, kdy je lebka považována za rigidní obal, ve kterém musí v dynamické rovnováze koexistovat tři nestlačitelné složky mozková tkáň, CSF a krev. Změna objemu jedné složky tedy vyžaduje objemové změny i složek zbylých. Jaké-koliv celkové zvýšení objemu těchto tří komponent vede nevyhnutelně ke zvýšení intrakraniálního tlaku.(98) V roce 1971 publikoval Hakim et al. jeden z prvních mechanických modelů hydrocefalu. Mozkový parenchym byl v tomto modelu představován viskoelastickou houbou, ve které byly vytvořeny dutiny různé velikosti, které měly simulovat mozkové komory a žíly. Dutiny byly vyplněny tekutinou nahrazující CSF. Vše bylo uzavřeno v pevném obalu a zároveň byla zajištěna nepřímá komunikace simulovaného CSF/venózního rozhraní s atmosférou. Na tomto modelu bylo možno prokázat, že proti silám působícím dilataci komorového systému pracují viskoelastické vlastnosti mozkového parenchymu a CSF/venózní rozhraní. Hakim a spol. správně předpokládali, že zvýšený nitrokomorový tlak 8

9 přenášený na okolní mozkový parenchym klesá úměrně vzdálenosti od komor, čímž vzniká tlakový gradient mezi komorami a venózními siny. Slabinou práce Hakima et al. však bylo nedostatečné matematické zpracování jejich modelu.(56, 57).(Obr. 1.1) Obr. 1.1 Schematické znázornění mechanického modelu vypracovaného Hakimem et al.(57) Základní předpoklady, které přinesl Hakimův model byly významně matematicky rozpracovány Nagashimou et al.(101) Tito autoři své výpočty založily na práci Biota, který ve své práci načrtl základní lineární mechanické vlastnosti poroelastických médií a formuloval svou konsolidační teorii. Tato byla založena na kombinaci Hookova zákona lineární elasticity, Darcyho zákona pro proudění kapaliny nasycenou zónou pevného porézního tělesa a Navier- Stokesově rovnici pro proudění nestlačitelné tekutiny.(18) V roce 1987 tedy tým vedený Nagashimou přepracoval Biotův koncept a založil nový biomechanický model na těchto čtyřech základních principech zákonu o zachování hmoty, Hookovu a Darcyho zákonu a Terzaghih principu. Zákonem o zachování hmoty se týká neměnného objemu mozkového parenchymu a stejně tak neměnného množství intersticitální tekutiny. Darcyho zákon je v daném modelu použit k vysvětlení proudění intersticiální tekutiny a spolu se zákonem o zachování hmoty matematicky interpretují původní Hakimův mechanický model. Mozek má jako houba schopnost deformace vlivem působících tlaku a velikost této deformace je úměrná velikosti vyvinutého tlaku v závislosti na modulu pružnosti, což představuje obecnou vlastnost všech materiálů. Jako mnoho dalších materiálů, má i mozek své rozmezí elasticity, 9

10 ve kterém platí, že pokud deformující síla pomine, tkáň obnoví svůj původní tvar. Hookův zákon nicméně platí hlavně pro deformaci pevných objektů a pro potřeby modelování intrakraniálních poměrů musel být významně modifikován zavedením čtvrtého ze jmenovaných principů. Tento původně vychází z půdní mechaniky, kdy mozkový parenchym nahrazuje solidní složka půdy a extracelulární tekutina představuje vzduch mezi jednotlivými částečkami zeminy. Vzhledem k tomu, že tekutina je nestlačitelná, vyvýjí tlak na mozkový parenchym tzv. pore water pressure. Zatížení potřebné ke vniku deformace je tedy počítáno jako rozdíl mezi celkovým zatížením a pore water pressure, o čemž hovoří právě Terzaghiho princip efektivního napětí.(101) Vyzbrojeni výše uvedenými principy biomechaniky poroelastických materiálů sestrojili Nagashima et al. počítačový model technikou metody konečných prvků (FEM). Základním principem této techniky je rozdělení systému (v tomto případě systému mozkový parenchym/csf) na konečný počet prvků, a to sice tak aby bylo možné definovat jejich materiálové vlastnosti. Na podkladě řezu z počítačové tomografie (CT) byl následně vytvořen 2D FEM mozku. V rámci modelu bylo přiřazeno šest vlastností pro každý jednotlivý element (např. elasticita a permeabilita). Extracelulární tekutina měla vlastnosti vody, tlaková rozhraní byla 20mm Hg pro extracelulární tekutinu v komorách a 10mm Hg na konvexitě mozku, díky čemuž vznikl tlakový gradient. Bylo modelován 20 cyklů a během těchto měřeno intersticiální napětí tkáně, tlaky a tvarové charakteristiky komor v daném čase.(27,101) Obdobným způsobem navržené a zdokonalené modely prezentovala řada dalších autorských týmů např.pena et al. a skupina vedená Kaczmerekem. (70,116)(Obr. 1.2) Obr. 1.2 Obrázek prezentující počítačový model mozku provedený technikou FEM (70) Kompartmentové modely založené na zvířecích modelech představují jiný přístup ke tvorbě matematického modelování průběhu intrakraniálního tlaku a hydrocefalu. Středobodem zájmu tohoto typu modelů je nelineární poddajnost systému CSF, mechanické 10

11 vlastnosti mozku určující dříve popsané modely jsou zde druhotné. V kompartmentových modelech bývají simulovány tlakově objemové změny, které se autoři původně snažili korelovat se zvířecími modely, kdy byla zavedena infúze tekutiny do systému CSF a nebo byl určitý objem CSF odebrán. Marmarou et al. jsou považováni za pionýry v použití tohoto typu modelování cirkulace CSF komorovým systémem mozku.(91,92) V rámci jejich modelu postavili hypotézu, že hlavními faktory, které ovlivňují dynamiku změn intrakraniálního tlaku (ICP) jsou poddajnost systému a odpor kladený vstřebávání CSF. Poddajnost představuje roztažitelnost jednotlivých kompartmentů a odpor vstřebávání vzniká primárně na úrovni arachnoidálních granulací a žilních sinů. Pro vstřebávání CSF tedy musí existovat tlakové rozhraní, v rámci kterého je překonáván žilní tlak. Marmarou et al. abstraktně nahradili systém cirkulace CSF elektrickým obvodem. Existoval zde generátor simulující nepřetržitou produkci CSF, nelineární kapacita simulující přítomnost CSF v systému a rezistor simulující oblast vstřebávání mozkomíšního moku.(obr. 1.3) Obr. 1.3 Schéma modelu cirkulace CSF elektrickým obvodem podle Marmarou et al.(91) Tento model byl odladěn na modelu experimentálního hydrocefalu u laboratorních koček a věrně simuloval průběh tlakových změn po podání kontinuální infuze, bolusu tekutiny či odebrání určitého objemu CSF do nebo z komorového systému. Kontinuální infuze, vždy způsobila náhlý vzestup ICP a po jejím vypnutí docházelo k pomalé obnově výchozího rovnovážného stavu. Pokud objem překročil fyziologicky kompenzovatelnou hranici systém se již do rovnovážného stavu nenavracel, či dokonce pokračoval nárůst ICP i po vypnutí infuze. Naopak pokles ICP způsobený odebráním určitého objemu ze systému měl za následek zánik tlakového gradientu nebo dokonce jeho reverzi a tím omezení vstřebávání CSF, původní rovnovážný stav byl poté nastolen zvýšenou produkcí CSF. Tento typ kompatmentových modelů přinesl dva nové zásadní poznatky: 1. tlakově objemová křivka 11

12 představuje základních charakteristiku modelovaného systému a 2. existuje časová závislost mezi průběhem změn ICP a změnami objemovými.(91,92) Práce týmu vedeného Marmarouem měla množství následovníků a řada jimi objevených problémů nebyla dosud uspokojivě dořešena. Mezi následovníky tohoto způsobu modelování lze jmenovat např. skupinu vědců vedenou Rekatem. Tito se pomocí kompartmentového modelu zabývali vztahy mezi jednotlivými čtyřmi komorami a byli dokonce schopni simulovat částečnou obstrukci likvorových cest, jakou může způsobit třeba koloidní cysta ve třetí komoře. (129) Spertell se pokusil kombinovat oba základní pricipy modelování, když vytvořil jednokompartmentový viskoelastický sférický model, na kterém studoval postup pulzací vznikajících v komoře mozkovým parenchymem. Nicméně, jednokompartmentový model šlo obtížně ladit podle zvířecích modelů a ještě méně odpovídal klinickým situacím v humánní medicíně. (141) Přestože byla následně vypracována celá řada matematických modelů, není dosud k dispozici spolehlivý model, který by disponoval jasnou klinickou relevancí. Zajímavá je také skutečnost, že řada modelů pomíjí přítomnost subarachnoidálního prostoru páteřního kanálu, který hraje v distribuci tlakově-objemových změn nezanedbatelnou roli. V současné době se za hlavní limitaci úspěšného modelování považuje nedokonalá znalost materiálových charakteristik intrakraniálních tkání spolu s neznalostí počátečního stavu systému v momentě počátku modelování vývoje potenciálních změn. Pro další posun v dané problematice bude nezbytné posunout hranice poznání ve čtyřech základních směrech 1. v základním výzkumu tkáňových charakteristik mozkového parenchymu a jeho obalů na celulární i subcelulární úrovní, 2. tvorbě dalších počítačových modelů, 3. testování hypotéz na laboratorních zvířatech a konečně za 4. hledání korelací mezi základním výzkumem a klinickou praxí. 12

13 2. Anatomie a funkční anatomie likvorových prostor, cévního zásobení mozku a mozkových obalů Anatomie dutin centrálního nervstva Základem dutinového systému centrálního nervového systému (CNS) je centrální kanálek původní nervové trubice. V místě, kde se během embrionálního vývoje vytvořily mozkové váčky, se centrální kanálek rozšiřuje do mozkových komor. Ventrikulární systém se skládá z komor a kanálků, které jsou uloženy uvnitř mozku a míchy. Stěny komor jsou vystlány ependymem, který je podložen tenkou vrstvou glie. Strop komor odpovídá stropové ploténce původní nervové trubice. V něm naléhá pia mater na ependym a vytváří s ním dohromady tela chorioidea. V určitých oblastech se piální cévy vyklenují proti ependymu v hrozníčkovitá klubka a vytváří soubor zvaný plexus choroideus. Plexus choroidei čnějí do mozkových komor a produkují CSF. Komorový systém je vyplněn CSF, který dutinovým systémem, proudí a odtéká z něj skrz apertura mediana a apertura lateralis čtvrté mozkové komory. V každé mozkové hemisféře je uložena jedna velká postranní komora, protože postranní komory jsou párové, nebývají číslovány, jelikož nelze rozhodnout, která má být prvá. Postranní komory mají vývojem daný podkovovitý tvar. Do frontálního laloku zasahuje cornu frontale, do temporálního cornu temporale a occipitálního cornu occipitale, střední část je tvořena pars centralis. Postranní komory komunikují prostředníctvím foramen interventriculare (Monroi) se třetí komorou. Pars centralis je zhora ohraničena corpus callosum, mediálně je pod corpus callosum uložen fornix a od jeho laterální strany začíná tela choroidea. Ta míří k dorsální ploše thalamu a přirůstá k ní v čáře zvané taenia choroidea thalami. V celém rozsahu tela choroidea je vytvořen i plexus choroideus, který je skrz foramen intervertebrale spojen s plexus choroideus třetí komory. Cornu temporale představuje plynulé pokračování pars centralis, stáčí se obloukovitě do spánkového laloku, rovněž plexus choroideus plynule pokračuje do temporálního rohu komory a tvoří zde mohutnější pleteň glomus choroideum. Cornu occipitale vystupuje z přechodu pars centralis a cornu temporale dorsálně do hloubky týlního laloku. 13

14 Třetí komora je úzká štěrbinovitá dutina mezi thalami a hypothalami obou stran. Přední stěnu tvoří lamina terminalis, na kaudálním konci se zužuje do aquaeductus mesencephali. Strop tvoří tela choroidea ventriculi tertii upnutá po stranách na stria medullaris thalami v linii zvané taenia thalami. Vpředu začíná u foramen interventriculare a vzadu je ohraničena comissura habenularum. Piální cévy se vyklenují do nitra třetí komory v plexus choroideus ventriculi tertii. Vlastní spodina komory je tvořena hypothalamem. Třetí komora vybíhá do několika výběžků recessus infundibuli vybíhá ke stopce hypofýzy, resessus opticus vybíhá mezi lamina terminalis a chiasma opticum, recessus suprapineale vybíhá mezi strop třetí komory a epifýzu. Uvnitř třetí komory bývají oba hypothalami spojeny nekonstantním a individuálně založeným adhesio interthalamica. Spojení třetí a čtvrté komory je zajištěno formovaným aquaeductus mesencephali (canalis Sylvii), jedná se o kanálek přibližně kruhového průřezu o průměru 2-3mm, který probíhá celým mesencefalem a otevírá se do čtvrté mozkové komory. Čtvrtá mozková komora je umístěna mezi mozkovým kmenem a mozečkem, tato dutina má přibližně tvar čtyřbokého jehlanu, jejíž stěny ohraničují pedunculi cerebelares, spodina fossa rhomboidea a strop mozeček. V nejlaterálnějším cípu čtvrté komory, což přibližně odpovídá pontomedullárnímu spojení nalezneme párové otvory apertura lateralis ventriculi quarti (foramen Luschkae), kterými čtvrá komora komunikuje se subarachnoidálním prostorem. Podobný otvor je rovněž ve střední čáře, těsně nad nad kaudálním cípem komory apertura mediana ventriculi quarti (foramen Magendi). Piální cévy se vyklenují do nitra komory v párové obloukovité linii a tvoří zde plexus choroideus ventriculi quarti, který není spojen s choroidními plexy v ostatních komorách. Čtvrtá komora kaudálním směrem přechází v canalis centralis medullae spinalis, který prostupuje celou míchou a je velmi úzký a hladkých stěn. Ve stěně komor jsou určité okrsky specializované nervové tkáně, které jsou svým anatomickým složením a funkcí vyjímkou z principu hematoencefalické bariéry. Patří k nim organum subfornicale, organum vasculosum laminae terminalis, area postrema, eminentia mediana, epifysis cerebri, organum subfornicale, neurohyphofysis a organum subcomissurale.(119,126,142)(obr ) 14

15 Obr Schéma anatomie komorového systému mozku a jeho embryonální původ. (126) 2.2 Cévní zásobení CNS Získávání energie v mozku je přímo závislé na přísunu dostatečného množství glukózy krví. Její spotřeba je všeobecně vyšší než v jiných orgánech. Nejnázornějším příkladem metabolické náročnosti mozkové tkáně je skutečnost, že mozek, který představuje pouhá 2% celkové tělesné hmotnosti vyžaduje 15% srdečního výdeje (tj. 750 ml krve/min) a využívá kolem 20% celkové spotřeby kyslíku (50-60 ml/min na 100g mozkové tkáně). Krevní zásobení mozku zajišťují čtyři hlavní tepny. Dominantní podíl na zásobení mozkové kory mají dvě aa. carotis internae, hluboké struktury mozku a mozkový kmen jsou více závislé na dvou aa. vertebrales. Obě aa. vertebrales se na úrovni prodloužené míchy spojují a vytvářejí a. basilaris, tato se přikládá k ventrální části pontu a v úrovni mesencefala se opětovně rozděluje a dává vznik dvěma konečným větvím aa. cerebri posteriores. A. 15

16 carotis interna se po průchodu skrz canalis caroticus do intrakrania a sinus cavernosus do subarachnoidálního prostoru dělí na konečné větve a. cerebri media a a. cerebri anterior. Obě aa. cerebri anterior vzájemně komunikují cestou a. communicans anterior a ze zadním povodím cestou aa. communicantes posterior, které jsou větvemi aa. cerebri posteriores. Na bazi mozku tedy vzniká tepený okruh circulus arteriosus tzv. Willisův okruh. Jedná se vlastně o čtyřnásobné jištění cévního zásobení mozku. Willisův okruh dokáže distribuovat za určitých podmínek krev do celého mozku i v případě, že ze čtyř tepen je průchodná pouze jedna. V klinické praxi se můžeme setkat s nemocnými, kteří jsou zcela asymptomatičtí a mozková angiografie prokáže průchodnost pouze jedné vertebrální tepny (119,142) (Obr ). Obr Znázornění průběhu a.carotis a a.vertebralis na krku (obrázek vpravo) spolu se schematickým znázorněním Wilisova okruhu a jeho prvního větvení (obrázek vlevo) (142) Tento systém je dále podpořen kolaterálami mezi extra- a intra- kraniálním řečištěm (a. ophtalmica, svalové větve aa. vertebrales apod.) Mozkový kmen je nejvíce zásoben za a. basilaris, tedy oběma aa. vertebrales, jde o nejlepší představitelné jištění krevního zásobení nejdůležitější oblasti v organismu. Logicky je pak uzávěr jedné vertebrální tepny v naprosté většině případů asymptomatický. Na druhé straně jednotlivá intrakraniální terotorie jsou spojena pouze insuficientními piálními anastomózami. Hluboké struktury a mozkový kmen jsou zásobeny perforujícími tepnami, které jsou konečné a žádnou kolateralizaci nemají. Suficience kolaterálního oběhu je dána individuálně, jak jeho anatomickou stavbou, tak 16

17 rychlostí požadavků na jeho potřebu. Kolaterály je možno rozdělit na fyziologické kam patří leptomeningeální spojky, a. ophtalmica, a. communicans anterior a a. communicans posterior. Ostatní kolaterály se tvoří při závažnější chronické ischemii (patologické kolaterály), řadíme sem transcerebrální kolaterály, cervikální svalové kolaterály a bazální (moya-moya) kolaterály. Tedy rychlý uzávěr vnitřní karotidy vede často k těžkému iktu s výpadkem velké části povodí střední mozkové tepny, zatímco pomalý uzávěr proběhne často asymptomaticky.(14) Mozkové žíly můžeme rozdělit na žíly kmene, mozkové kůry, hluboké mozkové žíly a venae choroideae. Žíly kmene odvádějí krev do sinus transversus, petrosus a sigmoideus. Žíly mozkové kůry odvádějící krev do sinus sagitalis superior, ale i do sinus sphenoparietalis a sinus cavernosus. Sinus cavernosus komunikuje se sinus sagitalis superior cestou v. anastomotica superior (Trolardova žíla), sinus transversus může komunikovat se sinus cavernosus prostředníctvím v. anastomotica posterior (Labbeho žíla). Hluboké mozkové žíly zbírají krev z oblasti třetí komory a bazálních ganglií, formují nepárovou vena magna cerebri (Galeni), která se vlévá do začátku sinus rectus.(131,142)(obr ) (131) Obr Základní schematické zobrazení anatomie intrakraniálních žilních sinů Na rozdíl od intrakrania je organizace arteriálního a žilního zásobení v oblasti páteře a míchy prakticky totožná. Arterie zásobující míchu a páteřní kanál pocházejí z okolních větších tepen a. vertebralis, a.cervicalis ascendens, a.cervicalis profunda, aa. intercostales, aa.lumbales, a iliolumbalis a a. sacralis lateralis. Tepny z výše uvedených zdrojů projdou spolu s míšním nervem skrze foramen intervertebrale a rozdělí se na a. radicularis anterior a a. radicularis posterior, které pak běží podle předních a zadních kořenů k míše. Přívodné 17

18 kořenové tepny se spojí v podélné kmínky aa. spinales a připojují se ke třem hlavním arteriím, které zásobují míchu. Na přední straně míchy nad fissura mediana anterior probíhá a. spinalis anterior, ze které odstupují aa. sulcomarginales zásobující šedou hmotu míšní. Na zadní straně míchy kolem vstupu zadních kořenů probíhají dvě a. spinales posteriores. Žíly jsou uvnitř i na povrchu míchy uspořádány jako tepny, vv. radiculares však odtékají do epidurálních plexus venosi vertebrales interni a z nich je krev drénována do povrchových na tělech a obloucích obratlových uložených plexus venosi vertebrales externi, z těchto pletení pak žilní krev odtéká podél stejnojmenných tepených přítoků pro míchu až do vena cava inferior. Žilní systém páteřního kanálu rovněž komunikuje s intrakraniálními žilními splavy. V těchto žilách nejsou chlopně,je tedy možný obousměrný tok žilní krve podle tlakových gradientů.(119,131,142) Jak již bylo řečeno, mozek nemá žádnou možnost vytvářet zásobu glukózy ani anaerobního metabolizmu. Je tedy životně závislý na stálém průtoku krve mozkem. Globální průtok krve mozkem (CBF) je udáván v rozmězí 48-53ml/100g/min a mozková autoregulace zajišťuje jeho stálost v poměrně širokém rozmezí systolického tlaku od mmhg (9,3-24 kpa). Protože mozek i tekutiny v lebce jsou nestlačitelné, je objem mozku, krve a CSF prakticky konstatní (Monro-Kellieho doktrína), je třeba definovat perfuzní tlak mozku (CPP), který je rozhodující silou zajišťující prokrvení mozkového parenchymu. CPP vypočítáme jako rozdíl mezi středním arteriálním tlakem (MAP) a tlakem intrakraniálním; CPP = MAP-ICP. MAP je přitom roven jedné třetině součtu dvojnásobku diastolického tlaku (DBP) a tlaku systolického (SBP) - (1/3 x [2xDBP + SBP]). Za fyziologických podmínek je CPP udržován v rozmezí mmhg. Kromě perfuzního a intrakraniálního tlaku ovlivňují průtok krve mozkem cerebrovaskulární rezistence (CVR), je výsledkem lokální vazokonstrikce nebo vazodilatace při započtení viskozity krve. CBF tedy odpovídá poměru CPP/CVR.(1,14) Růst ICP působí tlakem na mozkové cévy a zapříčiňuje snížení krevního průtoku mozkem, a to i přes autoregulační vasodilataci. V tomto případě reguluje mozek krevní průtok pomocí reflexních změn MAP. Reflexní zvýšení MAP jako reakce na zvýšení ICP popisuje tzv. Cushingův reflex (hypertense, bradykardie a dechové poruchy).(28) Vazodilatace a vazokonstrikce mozkových cév a s nimi spojené změny celkové CVR úzce souvisí s parciálními tlaky kyslíku a kysličníku uhličitého v krvi a mozkové tkáni ( po2, pco2) spolu ph vnitřního prostředí. Acidóza cévní stěny (pokles ph, zvýšení pco2 a snížení po2) vede k vazodilataci, a tedy snížení cévního odporu, jež umožní zvýšení krevního průtoku. Tímto mechanismem je zajištěn rychlejší odvod kyselých metabolitů. Vzestup pco2 o pouhý 1 18

19 mmhg způsobí zvýšení CBF o 2-3% (mezi mmhg) Dalším kompenzatorním mechanismem je zvýšená extrakce kyslíku z krve, která může dosáhnout až hodnoty 100%. Dostatečný průtok krve mozkem je klíčovým pro zachování funkční schopnosti ústředního nervstva, pokles minutového průtoku na ml/100g vede ke snížení elektrické aktivity mozku a potlačuje elektrické odpovědi na senzomotorické podněty. Když se průtok sníží na 10 ml/100g a méně nastane iontové selhání charakterizované změnami poměru extra- a intracelulárních K + a Ca 2+ iontů, uvolňováním mastných kyselin, poruchami hydratace, rychlým úbytkem ATP a vzrůstem intracelulární acidózy. Při iontovém selhání se ireverzibilně poškozuje nervová tkáň, přičemž jsou nejvíce ohrožena buněčná jádra s nejvyšším metabolismem. Do 3-4 hodin nastávají ireparabilní děje s odumíráním nervových buněk.(14) 2.3 Bariérové systémy mozku Stálost vnitřního prostředí mozku a tím i zachování optimálních podmínek pro jeho fungování, zajišťují bariérové systémy mozku. Pokud uvážíme jednotlivá možná rozhraní lze definovat bariéry hematoencefalickou (HEB), hematolikvorovou (HLB) a likvoroencefalickou (LEB).(113)(Obr ) Obr Definované mozkové bariéry hematoencefalická a hematolikvorová (113) 19

20 Krev je komplexním médiem s měnlivou koncentrací různých látek, např. po jídle vzrůstá koncentrace některých aminokyselin v krvi a tyto mohou zároveň působit jako neurotransmitery a dokonce i tak narušovat činnost mozku. Volné komunikaci mezi krví a mozkem brání HEB, která představuje pravděpodobně nejúčinější bariérový mechanismus v lidském těle. HEB je lokalizována na úrovni mozkových kapilár, které jsou z venkovní strany pokryty pericyty, astrocyty a mikroglií (perivaskulární makrofágy). Vnitřní strana je tvořena buňkami endoteliálními a nejsou zde přítomny fenestrace ve stěnách cév, běžné pro systémové kapiláry. Naopak spojení endoteliálních buněk je velmi těsné (tight junctions), což znemožňuje membránový transport formou pinocytózy. Těsným spojením endoteliálních buněk se vysvětluje vysoký transendoteliální elektrický odpor, který je u mozkových kapilár x větší než je běžné u systémových kapilár.(21) Kromě těsných spojení právě i vysoký elektrický odpor prakticky znemožnňuje průchod oligonukleotidů, protilátek, peptidů a proteinů přes HEB. Rychlost prostupu je různá, závislá na velikosti molekuly rychle prostupují voda a CO2, zatímco vodní roztoky s polární molekulou procházejí pomaleji. Ionty Na +, K +, Mg 2+, Cl -, HCO - 3, HPO - 4 dosahují rovnováhy mezi plazmou a CSF za dobu třikrát až třicetkrát delší, než trvá vyrovnání jejich koncentrací v tkáňovém moku jiných orgánů. Močovina, jejíž koncentrace ve svalu dosáhne koncentrace v plazmě přibližně za hodinu, nedosáhne v moku po třech hodinách ani poloviční koncentrace.(138) Dokonce i glukóza se do mozku dostává poměrně pomalu. Čím je molekula větší a méně rozpustná v tucích, tím pomaleji hematoencefalickou bariérou prostupuje. Minimální je také prostup katecholaminů, zatímco jejich aminokyseliny L-hydroxyfenyl-alanin a 5-hydroxytryptofan prostupují snadno. Proteiny a žlučové soli procházejí velmi málo.(21) HLB je bariéra oddělující CSF od krve a nalézá se v subarachnoidálním prostoru kolem mozku. Tuto bariéru nalézáme v místech komunikace mezi CSF a krví, je částečně obdobou HBB s přítomností těsně nakupených endotelií a těsnými spojeními. Nicméně, v částech choroidních plexů obrácených do komorového systému, kde dochází k sekreci a resorpci CSF jsou kapiláry fenestrovány a endotelové buňky nejsou těsně spojeny. Uspořádání této části HLB tedy umožňuje významně vyšší látkovou výměnu, prakticky volný pohyb moleku mezibuněčnými prostory a fenestracemi, a je vlastně nezbytné pro cirkulaci CSF.(100) Chemické složení CSF a mozkové extracelulární tekutiny (ECT) je prakticky totožné, což fakticky zpochybňuje logicky předpokládanou přítomnost poslední ze jmenovaných bariér 20

21 LEB. Nicméně přítomnost akvaporinových kanálu v bazolaterálních membránách ependymových buněk naznačuje, že i tento transport podléhá nějaké regulaci. Akvaporin 1 a 4 se dokonce zdají slibnými cíly při léčbě hydrocefalu a otoku mozku.(113) V mozku tak existuje několik nevelkých oblastí, kde bariérové mechanismy fungují minimálně, především ve směru z mozku do krve, jedná se již dříve popsané cirkumventrikulární orgány. Tato místa umožňují i funkční kontakt nervové tkáně s krví, buď se zde do krve vyměšují neurosekrety nebo mají charakter chemorecepčních zón.(100) 2.4 Obaly centrálního nervstva Centrální nervový systém (CNS) se nachází v prostoru vymezeném dutinou lebeční a páteřním kanálem. Obaly CNS se skládají ze třech vazivových vrstev tvrdá plena (dura mater), pavoučnice (arachnoidea) a měkká plena (pia mater). Zevní vrstva dura mater má úzký ztah k periostu okolních kostí nebo k periostu páteřního kanálu. Vztahy všech tří jmenovaných vrstev nejlépe vysvětlí vývojový pohled. Jednotná embryonální tkáň obalů, meninx primitiva, se nejprve rozštěpí na dvě vrstvy zevní ectomeninx a vnitřní endomeninx. Ectomeninx dává vznik dura mater, má na svém povrchu cévy, které ji oddělují od periostu a obklopujících kostí. Vzájemný vztah těchto tří útvarů periostu, cév a dura mater je odlišný uvnitř lebky a uvnitř páteřního kanálu. Uvnitř lebky se dura mater přiloží těsně k periostu lebečních kostí a do tohoto srůstu jsou zavzaty také povrchové žilní pleteně. Periost i dura mater splynou a žilní pleteně ztratí zevní vrstvu své stěny tak vzniknou žilní splavy sinus durae matris, jejichž stěna je tvořena pouze původním cévním endotelem.(obr ) Zbylé vrstvy jsou nahrazeny vazivem periostu a dura mater. Uvnitř páteřního kanálu k podobnému srůstu nedochází, takže mezi dura mater spinalis a endorhachis zůstávájí volné v tukovém vazivu uložené žilní pleteně plexus venosi vertebrales interni. Prostor mezi dura mater spinalis a endorhachis se nazývá epidurálním prostorem cavitas epiduralis. Endomeninx dává základ pro arachnoideu a pia mater. Endomeninx je oddělena od budoucí dura mater štěrbinovitým cavum subdurale. Uvnitř endomeninx se začnou vytvářet dutiny vyplněné mozkomíšním mokem, postupně se zvětšují až se od sebe nakonec zcela oddělí v povrchnější arachoideu a k mozku fixovanou pia mater. 21

22 Zbytky původních spojení přetrvávají ve formě jemných tráměčků, které vystupují z arachnoidei a jsou zakotveny v pia mater. V páteřním kanále jsou tyto trámečky organizovány ve větší trámce uložené hlavně po stranách míchy ve frontální rovině. Jejich systém tvoří soubor plochých zubatých výběžků ligamentum denticulatum. Dura mater je uvnitř lebky tvořena srostlými vrstvami (endosteální a meningeální), pevně lne k lebečním kostem, lze ji však oddělit, nejpevněji lne v oblasti švů, baze lební a foramen magnum. Dura mater vybíhá oproti mozku v několika duplikaturách, a tak neúplně rozděluje nitrolební prostor na několik kompartmentů, v nichž jsou pak uloženy jednotlivé části mozku. Falx cerebri je srpovitý výběžek uložený ve fissura longitudinalis cerebri, vpředu začíná od crista galli a crista frontalis a vzadu se upíná do středu tentorium cerebelli a na protuberantia occipitalis interna. Horní okraj je připevněn na lebeční klembu a je v něm uložen sinus sagitalis superior. Dolní okraj je volný, probíhá nad corpus callosum a je v něm uložen další žilní splav sinus sagitalis inferior. Tentorium cerebelli je rozepjaté nad mozečkem a odděluje tak týlní laloky mozku a mozeček. V rovině spojení falx cerebri a tentorium cerebelli probíhá sinus rectus. Přední okraj tentoria je volný a tvoří výřez incissura tentorii, pod kterou prochází mozkový kmen ze zadní do střední jámy. Zadní okraj tentoria je fixován k protuberantia occipitalis interna a podél sulcus sinu transvesri až na horní hranu kosti skalní. V patě tohoto úponu procházejí pravý a levý sinus transversus. Falx cerebelli je jakési pokračování falx cerebri do oblasti zadní jámy, vystupuje proti vermis mozečku mazi mozečkové hemisféry a při jeho úponu ke kosti běží nekonstantní sinus occipitalis marginalis. Jak již bylo popsáno v úvodu, je dura mater v páteřním kanále oddělena od spinálního skeletu, pevně přiléhá pouze v oblasti foramen magnum. Plena v páteřním kanále vytváří vak, ve kterém je uložena mícha saccus durae matris spinalis, tento dosahuje až rozhraní mezi prvním a druhým křížovým obratlem, dále poté pokračuje jako nitkovitý výběžek až ke kostrči. Saccus durae matris spinalis je v páteřním kanále dále fixován v místech výstupu míšních nervů, podle kterých se vychlipuje do intervertebrálních foramin. Prostor uvnitř páteřního kanálu, ale vně od durálního vaku nazýváme prostorem epidurálním. V tomto prostoru se nachází epidurální tuk a pojivová tkáň a již zmíněné žilní pleteně. Podstatné je, že extradurální prostor může měnit svůj tvar i objem v důsledku tlakových změn v okolních oblastech. Žilní pleteně v léto lokalizaci jsou, na rozdíl od žilních splavů umístěných v dutině lebeční, stlačitelné. 22

23 Arachnoidea je tenkou blánou, která je trámčitými výběžky připevněna k pia mater, arachnoidea encefali oprřádá jako pavučina celý mozek, nezasahuje však do hlubších zářezů na jeho povrchu, na rozdíl od pia mater, která přesně sleduje povrch mozku. V místě hlubších zářezů se tedy obě blány od sebe vzdalují a vzniká tak subarachnoidální prostor cavitas subarachnoidalis, vyplněná CSF, v místech větších oddálení se vytvářejí anatomicky definované dutiny cisternae subarachnoidales (cisterna cerebellomedullaris, laminae quadrigeminae, chiasmatis, interpeduncularis, ambiens, pontis atd.) Arachnoidea představuje bariéru průniku CSF do subdurálního prostoru. V oblasti lebeční klenby vysílá arachnoidea výchlipky prostupující dura mater do sinů a do diploických žil. Tyto výběžky granulatione arachnoidales se vytvářejí postnatálně, věkem jich přibývá a podílejí se na vstřebávání CSF.(53,119,142) 3. Dynamika tvorby, cirkulace a vstřebávání mozkomíšního moku 3.1 Tvorba, složení, biologické funkce a vstřebávání mozkomíšního moku Mozkomíšní mok představuje většinu objemu extracelulární tekutiny v CNS a jeho odpovídající regulace je jedním ze základních předpokladů pro dobré fungování mozku.(68) CSF plní řadu důležitých funkcí. Podílí se na mechanické protekci mozku pokud mozek vyňatý z dutiny lebeční váží průměrně 1500g, pak podle Archimédova zákona je hmotnost mozku ponořeného do CNS pouze 49,5g.(133) Zároveň představuje pro mozek hlavní biologickou řeku, která transportuje humorální informace z jedné části mozku do druhé, analogicky také slouží k odvodu vedlejších produktů buněčného metabolismu.(156) Další důležitou vlatností CSF je jeho funkce jako mediátoru intrakraniální poddajnosti.(15,29,92) Tato funkce je klíčová pokud jde o vysvětlení pulzačního pohybu mozkomíšního moku v celém kraniospinálním systému a má svůj význam i z hlediska patologie. Navíc byla zdokumentována funkce CSF jako média udržujícího teplotu centrální nervové soustavy.(158) CSF je dominantně (75%) produkován v choroidními plexy v mozkových komorách (32,68). Zbylých 25% vzniká přestupem ECT vrstvou ependymálních buněk mozkových komor.(117) CSF se v mladém lidském mozku vytvoří v objemu 500ml/den, tvoří se tedy rychlostí 0,3-0,4 ml/min.(154) Ve stáří se produkce snižuje na hodnotu odpovídající 250 ml/den. Aktuální objem CSF u dospělého člověka představuje 140 ml, z nichž 30 ml vyplňuje mozkové komory 23

24 a zbylý objem 110 ml se nalézá v subarachnoidálním prostoru mozku a míchy.(154) Vzhledem k celkové denní produkci CSF je zřejmé, že se za den zhruba třikrát kompletně obmění. Produkce CSF je pod kontrolou specifických regulačních mechanismů na obou stranách choroidního plexu. Na kapilární straně epitelií probíhá regulace cestou noradrenergních nebo cholinergních nervových zakončení.(139) Uvnitř mozkových komor mohou substance přítomné v CSF ovlivňovat receptory, které jsou umístěné na apikální části epitelií plexus choroideus, podílející se na regulaci produkce CSF. Příkladem takové interakce může být serotonin, který je produkován supraependymálním plexem a obsazováním receptrů 5-HT 2C snižuje tvorbu CSF. Podobným mechanismem se směrem k produkci CSF vysvětluje působení dopaminu, norepinefrinu, melatoninu a několika další peptidů, mezi nimi např. vasopresinu.(117) Vlastní složení CSF je závislé, jak na metabolické aktivitě mozkové tkáně, tak na procesech probíhajících v cirkumventrikulárních orgánech, subcomisurálním orgánu a systému Reissnerových vláken.(105) Subkomisurální orgán je pod serotogenní kontrolou, zatímco vlastní choroidní lexus je pod kontrolou autonomního nervstva, které je dominantně ovlivňováno z oblasti hypothalamu, z čehož vyplývá složitost a komplexnost regulatorních mechanismů produkce CSF. Vzhledem k tomu, že CSF je dominantně produkován choroidními plexy, pokusíme se detailněji přiblížit mechanismus vlastní sekrece v této tkáni. Choroidní plexus se zvětšuje svou plochu směrem do komorového systému vytvářením množství vysoce vaskularizovaných větévek, jejichž plocha je dále navýšena výskytem mikrovili. Endotel kapilár choroidních plexů směřujících do komor je fenestrovaný, první fází tvorby CSF je tedy ultrafilatrace plazmy skrz endotel. Tomuto toku napomáhá hydrostatický tlak. Ve druhé fázi dochází k pasáži ultrafiltrátu plazmy epiteliemi choroidních plexů. Tato pasáž je aktivním metabolickým dějem během, kterého se mění ultrafiltrát ve vlastní CSF.(24,68). Tento proces není jěště dokonale zmapován, některá tvrzení zústávájí stále spekulativní. Současné vysvětlení je založeno na jednostranném transportu jontů, který vytváří osmotický gradient. Pro vznik osmotického gradientu je základním předpokladem aktivní transport iontů Na +, Cl -, HCO - 3. Ionty Na + jsou přečerpávány Na + /K + kanály, které jsou umístěny na apikální straně epiteliálních buněk, ven z choroidních buněk, což vede k poklesu jejich intracelulární koncentrace. S určitým zpožděním následně gradient Na + na straně membrány přivrácené k plazmě (bazolaterální memráně) sekundárně aktivuje cestou Na + /Cl - kotransport. Výměna Cl - tak probíhá na apikální i bazolaterální membráně. Na influxu Cl - do nitra choroidních buněk se dále podílí aktivní transport Cl - - /HCO 3 pumpou a 24

25 kotransport Na + /K + /2Cl -. Eflux Cl - se pak na apikální části děje transportními kanály a pravděpodopbně i bílkovinami. Hlavní funkcí přítomného bazolaterálního antiportu Na + /H + a Cl - /HCO - 3 pumpou je regulace nitrobuněčného ph. Intracelulární HCO - 3, vznikající hydratací CO 2 reakcí katalyzovanou karbon anhydrázou, pomáhá stimulovat akumulaci Cl - na bazolaterální membráně cestou Cl - - /HCO 3 výměny. Voda sleduje změny ve směru osmotického gradientu, zároveň je její pohyb regulován aquaporinovými kanály, což poněkud upravuje původní představu o přechodu vody, která tedy neprochází pouze intercelulárne, ale minimálně z části transcelulárně.(24,68,71,108). Složení mozkomíšního moku je uvedeno v tabulce.(tab ) Z porovnání je zřejmé, že mozkomíšní mok obsahuje v porovnání s plazmou významně menší množství proteinů a liší se i svým elektrolytickým složením Poměr Látka CSF Plazma CSF/Plazma Na + (mekv/l) 147,0 150,0 0,98 K + (mekv/l) 2,9 4,6 0,62 Mg 2+ (mekv/l) 2,2 1,6 1,39 Ca 2+ (mekv/l) 2,3 4,7 0,49 Cl - (mekv/l) 113,0 99,0 1,14 HCO - 3 (mekv/l) 25,1 24,8 1,01 p CO 2 (torr) 50,2 39,5 1,28 Osmolalita(mosm/l) 289,0 289,0 1,0 ph 7,32 7,40 Bílkoviny (mg/100ml) 20,0 6000,0 0,003 Glukóza (mg/100ml) 64,0 100,0 0,64 Anorganické P (mg/100ml) 3,4 4,7 0,73 Močovina (mg/100ml) 12,0 15,0 0,80 Kreatinin (mg/100ml) 1,5 1,2 1,25 Kyselina močová (mg/100ml) 1,5 5,0 0,30 Kyselina mléčná (mg/100ml) 18,0 21,0 0,86 Cholesterol (mg/100ml) 0,2 175,0 0,001 Tab Složení CSF v porovnání se složením krevní plazmy. Převzato (110) 25

26 Tvorba mozkomíšního moku je za fyziologických okolností do značné míry nezávislá na ICP.(15,16,55,68) Nezávislost této produkce slouží za fyziologických okolností ke stabilizaci intrakraniálního tlaku.(21) Produkce CSF se však snižuje v situaci rostoucího ICP a rovněž tak i za snížené mozkové perfuze.(15, 64) Tradiční představa je, že na vstřebávání CSF se dominantně podílí arachnoidální granulace.(obr ) Základy tomuto vysvětlení položil již v roce 1964 Di Chiro, který na základě výsledků radionuklidové cisternografie lokalizoval hlavní místo resorpce do oblasti sinus sagitalis superior, kde je nejvyšší koncentrace arachnoidálních granulací (15,34,49,50). Obr Schematické znázornění arachnoidálních granulací a jejich vztahu k ostatním anatomickým strukturám (34) Nicméně, radionuklidová cisternografie zobrazuje pohyb molekul barviva, které se skutečně nejvíce akumuluje v oblasti žilních splavů, kde také dochází k jeho přestupu, je však obtížné, ztotožnit pohyb kapaliny s pohybem z ní vyloučených látek. Zdá se tedy, že arachnoidální granulace jsou optimálním místem pro vstřebávání větších molekul, zejména proteinů, z CSF. (15,52) Recentní studie provedené na zvířatech nicméně lokalizují 50%, nelze však vyloučit že až 80% resorpce CSF do oblasti lamina cribrosa ossis ethmoidalis, kde se tato realizuje perineuronálními prostory obklopujícími olfactoriální nervy s další drenáží směrovanou do nazálních a krčních lymfatik.(69,102) Studium resorpčních mechanismů na lidech prokázalo také vstřebávání CSF cestou perispinálních prostorů podél odstupujících míšních kořenů, zde je vstřebávání závislé na aktivitě a při této dochází k jeho zvýšení 26

27 (Edsbage). Jak tedy plyne z novějších poznatků, ke vstřebávání CSF dochází v celém průběhu kraniospinálního systému a arachnoidální granulace pravděpodobně ani z hlediska objemu nehrají podstatnou roli.(50,68,157). Na rozdíl od produkce je vstřebávání CSF na ICP vysoce závislé. Při tlacích kolem 5,149 mmhg (cca 70mmH 2 O, 0,685 kpa) se začíná část objemu CSF vstřebávat a závislost mezi rychlostí vstřebávání a ICP je lineární.(21) Za fyziologických podmínek existuje rovnovážný stav mezi produkcí a vstřebáváním CSF, tomuto rovnovážnému stavu odpovídá hodnota ICP 8,238 mmhg (112 mmh 2 O nebo 1,1 kpa).(15) 3.2 Cirkulace mozkomíšního moku Pohyb CSF byl popsán a pojmenován jako třetí cirkulace Cushingem již v roce za první a druhý systém cirkulace považoval systémy kardiovaskulární a lymfatický.(28) Kromě vlastního toku zavislém na tlakovém gradientu z míst tvorby do míst vstřebávání, je v CSF možno zaznamenat pulzace související s dechovou, kardiovaskulární a vazomotorickou aktivitou. Základy pro pochopení intrakraniální a intraspinální likvorodynamiky položil již v osmnáctém století Alexander Monro. Podle tzv. Monro-Kelie doktríny považujeme lebku za rigidní obal, ve kterém musí v dynamické rovnováze koexistovat tři složky mozek, CSF a krev. Změna objemu jedné složky tedy vyžaduje objemové změny i zbylých složek. Jaké-koliv celkové zvýšení objemu těchto tří komponent vede nevyhnutelně ke zvýšení intrakraniálního tlaku spolu se změnou intrakraniální poddajnosti.(98) Původní představa, že rytmická oscilace je endogenní vlastností mozku se ukázala jako nepřesná.(147) Vzhledem k tomu, že tato oscilace mozku je synchronní se srdeční pulzací, je v současné době široce akceptována představa, že veškeré pulzace jsou do oblasti mozku a míchy přenesené.(52,80) Během systoly dochází k pulzatilní expanzi mozkové tkáně na podkladě zvětšní intrakraniální objemu krve, což vede ke kompresi mozkových komor a vypuzení CSF do subarachnoidálního prostoru a páteřního kanálu. Páteřní kanál a jeho subarachniodální prostory tedy během systolické expanze zajišťují dekompresi intrakrania.(49) Zároveň dochází během systoly k pohybu mezimozku a mozkového kmene kaudálně a mediálně směrem k foramen magnum. Maximální rychlosti přítoku krve do intrakrania je dosahováno 100 ms po vlně R na elektrokardiografickém (EKG) záznamu, zatímco žilní odtok krve se během kardiálního cyklu příliš nemění.(17) Během diastoly 27

28 dochází ke snížení objemu krve v intrakraniu a tím i snížení celkového objemu mozku, mozkový kmen se tedy posunuje zpět kraniálním směrem a otáčí se i tok CSF směrem z páteřního kanálu intrakraniálně.(34,80) Tvar pulzových vln CSF odpovídá tvarové křivce arteriálního pulzu, lze na ní rozlišit tři základní komponenty -perkusní vlnu P1, přítokovou vlnu P2 a dikrotický zářez a vlnu P3.(41) (obr ) Obr Znázornění tlakového průběhu pulzové vlny během arteriálního pulzu (41) Rychlost toku CSF kaudálním směrem souvísí jak se systolickou pulzací, tak pohybem míchy (34,52,80). Na úrovni druhého krčního obratle je rychlost průtoku rovna 2,91 cm/sec, ale v dalším průběhu spinální subarachnoidálním prostorem klesá až k nulovým hodnotám v distální části bederní páteře.(130) Tlak, kterým je v systolické fázi srdeční revoluce poháněn CSF do páteřního kanálu, je příčinou navýšení objemu CSF zde a zvýšení tonu durálního vaku, toto napětí je poté v diastolické fázi zdrojem tlaku, jenž pohání CSF zpět do intrakrania.(148) Dalšími elementy, které se patrně na tomto obrácení toku CSF podílejí, jsou napjatá ligamenta denticulata a pravděpodbně i pulzace spinálních tepen a žil, ve kterých je pulzová vlna zpožděna oproti intrakraniu.(34,80) Ze studií na laboratorních zvířatech se zdá, že pulzaci v bederní části páteřního kanálu je 77% zodpovědná pulzace arterií a žil a zbylých 23% souvisí s transmisí intrakraniální pulzové vlny.(148) Kardiální systola představuje základní pace-maker CSF cirkulace, ale existují i důkazy o významné roli respirace na průběh tlakových křivek. Maier et al. ve své práci prokázali, že klidová dechová aktivita může vyvolat periodický pohyb mozkového kmene ještě silněji než kardiální systola. Dýchání vnáší do cirkulace CSF oscilace o pomalé frekvenci, při kterých kaudální pohyb mozkového kmene odpovídá expiriu a kraniální pohyb 28

29 inspiriu. Tento efekt se samozřejmě dramaticky zvýrazní při usilovném dýchání. Pomalé pulzy vyvolané respirací se přikládají k pulzaci kardiální a vytváření charakteristický obraz v záznamu ICP.(Obr ) Valsalvův manévr způsobí rychlý pobyb kmene dolů a poté pomaleji vzhůru. Kašel je impulzem pro kraniální tok CSF. (86) Obr Charakteristický průběh ICP se znázorněním dechové aktivity (86) významu kardiální revoluce a Kromě systolického a respiračního vlivu, je pulzace CSF ovlivňována vazomotorickou aktivitou mozkových cév. Vazomotorické vlny nebo Traube Herring Mayer (THM) jsou generovány fyziologickou pulzační aktivitou arterií, žil a lymfatik. Tyto vlny jsou nezávislé na dýchání i srdečním cyklu, vyskytují se v různých frekvencích, ale většinou delší vlnové délky než mají respirační a kardiální cykly.(85) 3.3 Intrakraniální tlak V praxi nejčastěji sledovaným ukazatelem informujícím o intrakraniální situaci je intrakraniální tlak (ICP). Tento tlak je výslednicí působení lebky na intrakraniální obsah, tedy na mozkový parenchym, krev a CSF. Tento tlak samozřejmě úzce souvisí s kardiálním cyklem a dynamickými změnami objemu CSF.(30) Monitorace ICP se v klinické a experimentální praxi nejčastěji provádí zavedení speciálních čidel ve formě mikrokaterů zakončených snímačem přímo do mozkového parenchymu, komorového systému či epidurálně. Extraparenchymové zavedení čidla je někdy obhajováno vzhledem k tomu, že minimalizuje rizika komplikací. Nicméně, je nejméně přesné a rizika akutní komplikace intraparenchymových a intraventrikulárních čidel jsou udávány zvykle pod 1%.(13) Navíc moderní katetry disponují čidly o průměru 0,7mm v oblasti senzoru. Intraventrikulární zavedení ICP monitorace umožňuje navíc,kromě vlastního měření, i terapeutickou derivaci 29

30 CSF. U zdravého jedince se v leže na zádech pohybuje střední hodnota tlaku v rozmezí 7-15 mmhg, ve stoji je to kolem -10mmHg, většinou ne méně než -15 mmhg.(29,30) Klidová hodnota pulzací ICP nepřekračuje amplitudu 5 torr. (systole odpovídá přibližně amplituda 1mmHg a respiraci 3mmHg). Pokud se střední hodnota ICP pohybuje nad 20mmHg hovoříme o intrakraniální hypertenzi. Pokud střední hodnoty převyšují 40 mm Hg označujeme situaci za těžkou, život ohrožující intrakraniální hypertenzi. Analýza křivek ICP prokázala, že obsahují tři základní komponenty, které se v časové doméně překrývají, ale jsou dobře rozlišitelné ve frekvenční doméně. Nejvýznamnější komponentou je zde srdeční pulzace odpovídající frekvenci srdečního rytmu, druhou je komponenta respirační s pulzační frekvencí 8-20 cyklů za minutu a poslední komponentou jsou tzv. pomalé vlny. (29,31,78) Pomalé vlny, které byly již zmíněny dříve, pravděpodobně souvisí s vazomotorickou aktivitou mozkových cév. Poprvé byly popsány v 19. Století Heringem, Traubem a Mayerem při kontinuálním měření krevního tlaku. Nověji se studiu věnoval v roce 1950 Janny, ale nejvíce je známa práce Lundberga publikovaná o deset let později.(66,85) Lundberg definoval tři typy ICP vln vlny A, B a C. Plato vlny A jsou v klinice velmi důležité, jelikož naznačují významnou redukci intrakraniální poddajnosti spojenou s nepříznivou prognózou pacienta. Pro tyto vlny je charakteristický prudký vzestup z normálních či mírně zvýšených hodnot ICP na hodnoty kolem 50mm Hg, na kterých ICP poté setrvává po dobu 5-20 minut, přičemž poté padá na výchozí nebo i nižší tlakové hodnoty. Vlny B jsou zaznamenávány častěji a nemají tak prognosticky negativní význam jako vlny A. Jedná se rytmické tlakové oscilace s ostrými hroty, které se objevují 1-2x za minutu při nichž dochází k elevaci na 20-30mm Hg a náhlému pádu k tlaku výchozímu. Tento typ vln neznačí nutně trvající intrakraniální hypertenzi. Vlny C jsou totožné s Traube-Herring Mayer (THM) vlnami a jsou tedy pravděpodobně fyziologickým nálezem.(85) V současné době se striktně nedodržuje Lundbergovo rozdělení a jako pomalé jsou označovány vlny s frekvecí 0,05-0,0055Hz (30) Základy pro objasnění objemově-tlakových změn v kraniospinálním systému položil Marmarou v roce Popsal nelineární vztah mezi kraniospinálním objemem a tlakem a vyjádřil jej grafem, ve kterém přímka znázorňuje vztah mezi tlakem a objemem. (92) (Obr 3.3.1) 30

31 Obr Závislost mezi změnou tlaku následkem zvětšení objemu v intrakraniálním prostoru (84) Z uvedeného grafu definoval tlakově objemový index (pressure-volume index PVI), který představuje teoretický objem, který musí do systému přibýt, aby tlak vzrostl desetinásobně. (Obr 3.3.2) Obr Schématické znázornění závislosti PVI. (128) Byly definovány další parametry důležité pro popis změn ICP pružnost (dp/dv) a poddajnost (dv/dp). Hodnoty PVI byly odvozeny prostředníctvím experimentů, kdy byl kraniospinální systém zatížen rychlou infuzí tekutiny nebo rychlým odebrání CSF.(136) PVI = V 0 / Log(P p /P 0 ) (3.3.1) 31

32 V 0 je představuje bolusový objem injikované tekutiny, P 0 počáteční otvírací tlak (opening pressure) a maximální dosažený tlak P p (peak pressure) na konci infuze. Dojde-li z jaké-koliv příčiny ke zvýšení objemu ve kraniospinálním systému, dochází po určitou dobu ke kompenzaci stavu, nicméně zároveň se snižuje kompenzační rezerva, dochází ke snížení poddajnosti a potenciálně i k růstu ICP. Shapiro a Marmarou konstatovali, že nález 80% redukce PVI je prediktivní pro rozvoj intrakraniální hypertenze u dětských poranění mozku (91,136). Tento koncept je dále vhodný pro vysvětlení vztahu cirkulace CSF a ICP. Pro rovnovážný stav platí rovnice. ICP = CSF produkce x Ro(odtokový odpor) + Pv (žilní tlak) (3.3.2) Rychlost tvorby CSF za fyziologických podmínek je známá, rovněž tak je možné změřit tlak v mozkových žílách, pro odtokový odpor (Ro) byl pak tedy odvozen následující vztah Ro = t 2 P 0 /(PVI)log P 0 )[( P 2 /P 0 )( P p -P 0 )/( P 2 -P 0 )] (3.3.3) Kdy tlak P 2 odpovídá tlaku na návratové tlakové trajektorii, meřeno v čase t 2 2 minuty po ukončení infuze.(97,128) Z didaktických důvodů lze rozdělit příčiny akutní elevace ICP do dvou základních skupin 1. způsobené vaskulárními mechanismy a 2. způsobené jiným mechanismem. Do první skupiny řadíme vzestup ICP na podladě vazodilatace, ztráty cévní autoregulace nebo porušené CSF či žilní drenáže. Edém mozku, intracerebrální, epidurální nebo subdurální krvácení, intra- a extraparenchymové expanzivní procesy přináleží do druhé skupiny. Marmarou et al. v roce 1987 prokázali měřením PVI a CSF odtokového odporu u těžkých mozkových poranění pouze 30% podíl CSF na elevaci ICP.(90) V rozporu s do té doby ustálenou představou, že žilní odtokový tlak je v zásadě stacionární bylo monitorací tlaku v jugulárním bulbu prokázáno, že tento tlak je zvýšen až u 40% nemocných s těžkým poraněním mozku. (89) Dalším indexem pro přiblížení intrakraniálních poměrů je VPR (objemově tlaková odpověd ). Tento parametr je opět založen na bolusovém podání objemu tekutiny (V 0 ) do mozkové komory. VPR pak lze vyjádřit vztahem (P p -P 0 )/V 0, kdy P 0 představuje počáteční 32

33 tlak v systému a P p maximální dosažený tlak po přidání objemu V 0.(97) Přínos VPR v porovnání s absolutní hodnotou ICP byl široce diskutován. Přestože, některé publikace prokazují lepší korelaci VPR se středovým přesunem mozku a dokonce byla definována kritická hodnota VPR (3-5 mmhg/ml), která indikuje chirurgickou dekompresi, nebylo měření VPR rozšířeno do běžné klinické praxe.(60,97) (Obr ) Obr Grafické znázornění výše objasněných vztahů a indexů PVI a Ro a VPR (97) Během pokusu na laboratorních psech byl kraniospinální systém rozdělen na kraniální a spinální compartment, díky čemuž bylo prokázáno, že křivka objem tlak pro kraniospinální systém je ve skutečnosti sumací dvou samostatných křivek křivkou reprezentující vysokou poddajnost spinálního úseku a křivkou s nízkou poddajností reprezentující kraniální kompartment. (84) V běžné klinické praxi je opakované testování situace v kraniospinálním systému pomocí intraventrikulárních bolusů poněkud problematické, jak z důvodu rizika infekce plynoucí z intraventrikulárního vstupu, tak vzhledem k možné sekundární dekompenzaci ICP po podání objemového bolusu.(9) Systematické studium pulzové amplitudy křivky ICP přineslo základ pro popis mozkové pružnosti a poddajnosti. Podkladem pro výpočet těchto indexů a odvozených křivek je poznání, že každý jednotlivý pulzní vzestup objemu krve v intrakraniu představuje ekvivalent eventuálního malého bolusu intraventrikulárně podané tekutiny.(8) Matematickou aproximací provedenou na podkladě naměřených dat byla pro intrakraniální poddajnost (C=dV/dP) vypočítána exponenciální závislost mezi intrakraniálním 33

34 tlakem a objemem. Z uvedeného grafu je zřejmé, že určitému přírůstku objemu odpovídá odpovídající přírůstek tlaku.(obr ) V systému s vysokou compliance vyvolá velký přírůstek objemu jen malé zvýšení tlaku a v systému s nízkou nebo vyčerpanou compliance je i malá objemová změna příčinou významného zvýšení tlaku. Vzhledem k exponenciálnímu průběhu křivky je zřejmé, že změna tlaku v systému závisí na výši středního tlaku v okamžiku objemové změny. Jinými slovy, narůstající intrakraniální tlak má za následek redukci intracraniální compliance, čili s rostoucím tlakem se systém stává více rigidním, a tedy citlivějším na malé objemové změny. S narůstajícím středním intrakraniálním tlakem a redukcí intrakraniální compliance souvisí také nárůst amplitudy systolické pulzace na ICP záznamu. Změny intrakraniální pulzatility jsou v současné době ve středu zájmu klinických vyšetřovacích technik. (3,29,31) Obr Graf prezentuje rozdílnou tlakovou odpověď v rámci různých částí exponenciální křivky, jak odpovídá vyšší nebo nízké poddajnosti systému (3) 3.4 Pulzatilita kraniospinálního systému V současné době jsou k dispozici v klinické praxi tři základní přístupy vhodné pro měření pulzové vlny ICP monitorace, transkraniální Dopplerovská ultrasonografie (TCD) a magnetická rezonance. Monitorace prostřednictvím TCD je založena na transkraniálním měření rychlosti průtoku krve velkými tepnami mozku, zatímco MR je schopná jak monitorace průtoku velkými cévami mozku (tepnami i žílami) během srdečního cyklu, tak likvorovými prostory (aqueduct mesencefali, kraniocervikální junkce). Pulzatilita monitorovaná pomocí ICP tedy představuje měření založené na změně tlaku, naopak TCD a 34

35 MR monitorují pulzatilitu na podkladě rychlosti a objemu průtoků. Je tedy zřejmé, že vždy není možné považovat měření jednotlivými modalitami za stejnocenné, jak demonstruje obr (153) Obr Tvarové diference průběhu jednotlivé tlakové vlny měřený různými modalitami (153) Přestože byla publikována řada preklinických studií zabývajících se pulzatilitou odvozenou z kontinuálního ICP záznamu, je minimum prací, které toto měření využívají v klinické praxi. Důvodem je i to, že běžný sofware pro ICP monitoraci neumožňuje extrakci kardiálně indukované vlny. Tato může být měřena buď, v časové doméně odpovídající průběhu tlaku od diastoly k systole během srdečního cyklu nebo ve frekvenční doméně. (11,42,44,93) Obrázek ukazuje hlavní rozdíly mezi měřením časovou a frekvenční doménou. Při práci s frekvenční doménou není nezbytné identifikovat jednotlivé kardiálně indukované vlny, což je považováno za hlavní výhodu tohoto postupu.(66) Obr Záznam ICP a photopletysmografie (PPG) v časové (nahoře) a frekvenční (dole) doméně (153) 35

36 Hlavní přínosem pro tuto metodiku představují práce Portnoye a Choppa, kteří studovali tuto problematiku na laboratorních psech. Czosnyka a kol. zdokonalili frakvenční analýzu a své poznatky využili i pro tvorbu monitoračního softwaru.(22,31,124,140) TCD je schopno podat informaci o středních rychlostech průtoku krve velkými intrakraniálními cévami, obvykle střední mozkovou tepnou, dát informaci o integritě arteriální perfúze a změřit pulzatilní index (PI = [maximální rychlost průtoku v systole konečná rychlost průtoku v diastole]/střední rychlost průtoku). PI představuje index s výpovědní schopností o cerebrovaskulární rezistenci a intrakraniální complianci.(83) Neexistence tzv. kostního okna, tedy zeslabení kalvy, které umožňuje průchod ultrazvukových vln, u 10-20% nemocných je považován za hlavní nevýhodu této monitorační techniky.(12) Vzhledem k ICP monitoraci je nicméně třeba stálého vědomí, že TCD měří vaskulární rychlostní pulzatilitu, která je jistě v relaci k ICP, nicméně tento vztah může býti komplikovaně popsatelný a závislost TCD a ICP není pravděpodobně lineární.(83) Technika MR fázového kontrastu umožňuje extrahovat informaci o toku CSF z MR zobrazení. (106) Synchronizací akvizičních časů a srdečního cyklu během MR vyšetření je možno získat informaci o rychlosti toků CSF jako funkci kardiálního cyklu tzv. cine- MR.(40,88,115). Na rozdíl od ICP a TCD, hodnoty MR nejsou získávány v reálném čase, analýza je prováděna během mnoha kardiálních cyklů a výsledné rychlosti tedy představují průměrnou rychlost, jiný je tedy logicky i průběh tlakových křivek. Výhodou MR v porovnání s ICP a TCD je, že kromě měření pulzací a rychlostí průtoku v mozkových cévach a likvorových prostorech, umožňuje i objemové měření průtoků. MR pak umožňuje monitoraci v cévách a likvorových komunikacích do průměru 2 mm.(87) 36

37 4. Chronická onemocnění způsobená poruchou cirkulace CSF Z předchozího textu je zřejmé, že hlavním podnětem pro studium zákonitostí ICP změn a cirkulace CSF, byly klinické nálezy související s akutními stavy, nejčastěji poraněním mozku. Nicméně existují i některá chronická onemocnění, v jejichž patofyziologii se pravděpodobně dominantně uplatňuje porucha cirkulace CSF. Z těchto jsou lékaři v klinické praxi nejčastěji konfrontováni s diagnostikou a léčnou normotenzního hydrocefalu (NPH) a syringomyelie. V obou případech se jedná o patologické stavy s dosud ne zcela objasněnými mechanismy vzniku, a tedy i limitovaným efektem terapeutických intervencí Normotenzní hydrocefalus Z důvodů rozdílných mechanismů vzniku, je rozšíření neboli dilatace komorového systému - hydrocefalus, rozdělován na formu obstrukční a komunikující. Obstrukční hydrocefalus se rozvíjí v souvislosti s obstrukcí ve fyziologických cestách CSF, nejčastěji následkem nakrvácení či jako komplikace onkologického onemocněním CNS. V drtivé většině případů je odhalen důvod obstrukce. Klinická manifestace onemocnění nastvává v řádu hodin či několika málo dnů a jedná se ve velké většině o akutní stavy. Typicky progreduje porucha vědomí a bez včasné derivace CSF může záhy dojít k úmrtí nemocného. Diagnostika této podskupiny hydrocefalů, při dobré dostupnosti grafických vyšetření, nepředstavuje zásadní problém. Zcela odlišná je však problematika hydrocefalu komunikujícího - normotenzního hydrocefalu.(48) Syndrom normotenzního hydrocefalu (NPH) je charakterizován kombinací klinických a radilogických nálezů. Střední hodnota intrakraniálního tlaku je v tomto případě normální nebo jen lehce zvýšena (horní limit normy u dospělého člověka v leže na zádech je 18mm Hg). Syndrom normotenzního hydrocefalu byl poprvé posán v roce 1956 Foltzem a Wardem, kteří popsali postupnou dilataci komorového systému při fyziologickém tlaku CSF sekundárně po subarachnoidálním nakrvácení. (43) S referencí o idiopatické formě onemocnění přišli poté Hakim s Adamsem v roce (56,58) V literatuře zabývající se danou problematikou nalézáme tedy od počátku dvě odlišné NPH idiopatický normotenzní hydrocefalus (inph) a sekundární normotenzní hydrocefalus (snph). Příčinou snph bývá nejčastěti subarachnoidální krvácení (23%), kraniocerebrální trauma (12.5%) a meningitida (4.5%). Hlavním rozdílem v rámci těchto dvou skupin je skutečnost, že snph se může 37

38 vyskytovat u nemocných všech věkových kategorií, zatímco inph se vyskytuje pouze u nemocných ve vyšším věku. Nicméně prognóza obou typů NPH při správné diagnostice a léčbě je srovnatelná a příznivá. Klinický obraz nemocných s NPH je charakterizován typickou symptomatologií vyjádřenou trojicí příznaků poruchou rovnováhy, zhoršením kognitivních funkcí, a inkontinencí. Porucha rovnováhy představuje typicky první příznak u nemocných s NPH a z celé trias nejlépe reaguje na terapii zavedením drenáže CSF k alespoň částečnému zlepšení dochází u více než 85% nemocných. Nemocní si z počátku stěžují na motání hlavy, neobratnost při chůzi na nakloněné rovině či stoupání do schodů, obtíže činí i běžné vstávání či usedání na židli. Při další progresi obtíží následuje rozšíření báze při stoji, chůze krátkými krůčky a obtížná iniciace chůze (magnetický fenomén). Obtíže nemocným rovněž činí rotace kolem dlouhé osy těla. V pokročilém stádiu onemocnění jsou nemocní chůze zcela neschopni. Zatímco postižení dolních končetin může být při NPH velmi těžká, k postižení funkce horních končetin prakticky nedochází nebo je vyjádřeno maximálně bradykinezou.(74) Deficit kognitivních funkcí u NPH je dominantně způsoben subkortikální frontální dysfunkcí. Jako první bývají postiženy exekutivní funkce, ztráta schopnosti vykonávat běžné denní aktivity se může objevit už v počátku onemocnění, kdy mohou být výsledky speciálních psychometrických testů ještě normální. Typickým pro kognitivní deficit u nemocných s NPH je zpomalení psychomotorického tempa, porucha soustředění a udržení pozornosti, bývá poškozena krátkodobá paměť a v pokročilejších stadiích onemocnění se objevuje apatie, bradyfrenie, řeč bývá redukována ve smyslu snížené kadence slov, vzácný je až akinetický mutismus. Klinická diagnostika se zde opírá o speciální psychometrické testy vyvinuté pro posouzení subkortikální frontální demence (Stroop test, Digit span test, Rey auditory-verbal lerning test) ve vyšetření demencí nejčastěji používaný Mini-Mental Status Test je v tomto případě neužitečný, jelikož byl vypracován pro hodnocení demencí kortikálních.(63,151) Inkontinence představuje nejpozdnější ze jmenované klinické trias u nemocných s NPH. Je způsobena hyperaktivitou detrusoru při částečné ne bo úplné absenci centrální inhibiční kontroly. Nemocný na počátku pociťuje častější urgenci na močení, která postupně přechází v permanentní močovou inkontinenci. Naopak fekální inkontinence se u nemocných 38

39 s NPH vyskytuje vzácně, a pokud je tato přítomna, obzvláště ranější fázi onemocnění, je třeba pomýšlet na jiný typ neurodegenerativního onemocnění.(120) Patofyziologie tohoto syndromu není dosud uspokojivě vysvětlena. Všeobecně je nicméně přijímán názor, že u těchto nemocných dochází k nepoměru mezi produkcí a vstřebáváním CSF, a to sice ne z důvodu nadbytečné produkce CSF, ale pro blok v jeho vstřebávání (R o ). Měřeními bylo prokázáno, že dokonce v počátečních stádiích onemocnění dochází k redukci intrakraniální rezervní kapacity, jako vyplynulo z naměřených hodnot mozkové C a PVI. (31,32,36,74) Díky studiím provedených na zvířecích modelech chronického hydrocefalu a poznatkům z klinické praxe je v současné době nejšířeji přijímaná hydrodynamická teorie (tzv. water hammer efekt CSF). V komorovém systému byly naměřeny intermitentní vzestupy tlaku odpovídající vlnám typu B (B ekvivalenty).(35,36) Předpokládá se, že takto vzniká tlakový gradient mezi komorovým systémem a konvexitou mozku. Probíhající pulzní vlny mají poté za následek snížení periventrikulárního prokrvení, jak přímou hydrodynamickou kompresí mozkových cév, tak jejich natažením. Precipitujícím faktorem může být vysokým tlakem navozená hyalinizace mozkových cév vedoucí ke snížení poddajnosti cévní stěny. Prolongovaná periventrikulární ischemie může poté zapříčinit ireverzibilní axonální poškození. K největšímu poškození mozkové tkáně dochází v okolí mozkových komor, postupně tedy vzniká ventrikulomegalie bez statického tlakového gradientu směrem z mozkových komor. Jelikož produkce i vstřebávání CSF je tlakově závislé dochází pravděpodobně i k postupné redukci tvorby CSF, což může mít za následek horší odplavování toxických metabolitů. Tato skutečnost vysvětluje přechodné zlepšení u nemocných s Alzheimerovou demencí, kteří byly indikováni ke zkratové operace pro domnělý NPH.(74) Diagnostika onemocnění se opírá o metody psychologické, rentgenologické a likvorodynamické. Pomocí samotných strukturálních změn zachycených na grafickém vyšetření mozku CT či MR není možné identifikovat nemocné, kteří jsou stiženi NPH a rovněž tak není možné predikovat efekt eventuální zkratové operace. Důkazem pro toto tvrzení je např. práce Petersena et al., kteří hodnotili nálezy na CT 29 nemocných operovaných po diagnózou NPH. Předmětem analýzy bylo zhodnocení dilatace komor, kortikální atrofie a přítomnosti periventrikulárních projasnění. U žádného z analyzovaných faktorů nebyla nalezena korelace 39

40 s příznivým pooperačním průběhem po provedení zkratové operace.(118) A obdobných výsledků bylo dosaženo i řadě dalších publikovaných studiích.(146,152) Vzhledem k předpokládané patofyziologii onemocnění jsou považovány metody likvorodynamické za zásadní pro odlišení tohoto dynamického onemocnění od jiných typů mozkové atrofie, které se mohou prezentovat obdobným klinickým a grafickým nálezem. Prvním takovým vyšetřením, které bylo v této diagnostice využito, je radionuklidová cisternografie. Během tohoto vyšetření byl radioizopem značený sérový albumin injikován cestou lumbální punkce do subarachnoidálního prostoru a jeho dynamika sledována po 24-48h. Za patologický byl považován nález ventrikulárního refluxu spolu s prolongovanou aktivitou radioizotopu nad konvexitami hemisfér. Nicméně postupně se ukázalo, že tato metodika je pro NPH málo senzitivní a navíc nemocné zbytečně zatěžuje radiací.(20) Kontinuální 24 hodinové měření ICP a analýza výskytu vln A či B bylo další logickou možností vyšetření. V klinické praxi se příliš nevyužívá pro velmi obtížnou interpretaci nálezů a svou invazivitu s potenciálním výskytem závažných komplikací.(31) Tak zvaný Tap Test představuje další z diagnostických možností. Vlastní provedení se liší pracoviště od pracoviště, nicméně většinou je během tohoto testu nemocnému jednorázově odebráno 40-50ml CSF cestou lumbální punkce, a poté se sleduje změna v klinice nemocného. Hodnocení klinické změny představuje hlavním problém tohoto vyšetření jediné, co může v rámci typické trias doznat krátkodobé změny je porucha rovnováhy. Jsou tedy pořizovány videosekvence pacienta před a po testu, a tyto následně analyzovány. Opět se jedná o vyšetření s nízkou senzitivitou a jeho negativní výsledek zdaleka neznamená, že se u nemocného nejedná o NPH.(137) Zavedení lumbální drenáže může zajistit derivaci většího objemu CSF a tedy potenciálně zvýšit senzitivitu vyšetření. Lumbální drén většinou bývá nemocnému ponechán po dobu 3 dnů s doporučeným odvodem CSF 10ml/h, což představuje celkem 720ml během testovacího období. Hlavním úskalím tohoto vyšetření je nízká spolupráce nemocných s kognitivním deficitem při rozpojení systému může dojít k nekontrolované rychlé ztrátě velkého oběmu CSF s potenciálně závažnými důsledky. Další často zmiňovanou komplikací je riziko bakteriální meningitidy. Nicméně, vřazení tohoto typu vyšetření do diagnostického algoritmu je podle některých pramenů spojeno s nárůstem senzitivity diagnostického procesu 40

41 až na 97%. Na pracovištích, kde se tato technika využívá, se většinou uplatňuje u nemocných dříve negativně testovaných Tap Testem.(79,137) Rezervní resorbční kapacita likvorového systému systému může být měřena pomocí různých druhů lumbálních infuzních testů (LIT). První z nich provedl již v roce 1970.(73) Během tohoto vyšetření je nemocnému v poloze na boku cestou lumbální punkce zvedena kontinuální infuze sterilní tekutiny, a poté vyhodnocena reakce systému. Nejběžněji rozlišujeme mezi LIT s konstantní rychlostí infuze ( constant infusion rate test ), při kterém probíhá infuze konstantní rychlostí (nejčastěji 1,5ml/h a po dobu 10 minut). Výsledný Ro je pak vypočítán jako rozdíl konečného a otevíracího tlaku dělený časem infuze. Častěji je používáno vyšetření, kdy je postupně měněna rychlost infuze (nejčastěji se začíná rychlostí 0,5ml/h) a cílem je dosažení nově rovnovážného stavu ( steady-state preassure test). Ro je pak počítán jako rozdíl výsledného a otevíracího tlaku dělený infuzní rychlostí, za které byla nová tlaková rovnováha systému nastolena. Předmětem diskuze nicméně zůstává predikční hodnota Ro směrem k pozitivnímu efektu po provedení zkratové operace u nemocných vyšetřovaných pro NPH. Autoři Dutch NPH study analyzovaly data prospektivně získaná ve čtyřech centrech. Nemocní byli indikováni k provedení zkratové operace na základě klinického obrazu bez ohledu na hodnotu Ro. Hodnoty Ro v tomto souboru nemocných se pohybovaly od 6.3 do 42.3 mmhg/ml/min, tyto byli následně korelovány s klinickým výsledkem. Byla provedena lineární regresní analýza a následně vysloveno doporučení považovat za nadhraniční nález Ro 18mm Hg/ml/min.(19) Vlastní léčba nemocných diagnostikovaných jako NPH je již podstatně méně komplikovaná než uvedené vyšetřovací procedury. Spočívá v chirurgické derivaci CSF zavedením různých typů zkratových systémů. Zkratovým systémem se myslí silikonová hadička, která je opatřena jednocestným ventilem a je nemocnému implantována za vysoce sterilních kautel. Vzhledem k tomu, že tvorba CSF je tlakově závislá, vede zavedení zkratu k trvalé dependenci nemocného na systému. Podle typu ventilu jsou zkraty v zásadě rozlišovány na programovatelné, kdy je možno i po zavedení systému, měnit jeho otevírací tlak. Systémy neprogramovatelné s jedním definovaným otevíracím tlakem a konečně systémy se spontánně proměnným průtokem. Z hlediska chirurgické techniky existuje řada možností, kam je možné CSF derivovat. Nejbezpečnější a také nejčastější je zavedení drenáže ventrikulo-peritonální, kdy je provedena pukce frontálního nebo okcipitálního rohu postranní komory a druhý konec systému je následně zaveden do dutiny břišní. Druhou nejčastější 41

42 variantou je drenáž ventrikulo-atriální, kdy je konec katetru zaveden do pravé srdeční síně cestou krčních žil. V případě komunikujícího hydrocefalu je poté možnou variantou i provedení lumbo-peritoneálního zkratu. Katetr je zde do subarachnoidálního prostoru zaveden cestou lumbální punkce a následně je ve stejné úrovni tunelizována do dutiny břišní. V minulosti byla popsána celá škála další možností zkratových výkonů, ale tyto postupy se v běžné klinické praxi v současnosti uplatňují minimálni či vůbec.(74)(obr ) Obr Snímková dokumentace pacienta před a po zavedení ventrikulo-peritoneálního zkratu, CT snímková dokumetace, drenážní systém označen červenou šipkou. 4.2 Syringomyelie Syringomyelie (z řeckého syrinx = trubice a myelos = dužina) je onemocněním, které je charakterizováno přítomností tekutinou vyplněné dutiny v míšním parenchymu. Nejčastěji se syringomyelie objevuje v souvislosti s extramedulární patologií v oblasti velkého týlního otvoru (foramen occipitale magnum). Chiariho malformace, tedy vrozený pokles mozečkových tozil do velkého týlního otvoru, se v jednotlivých statistikách jeví býti nejčastějším nálezem sdruženým s nálezem syringomyelie. Podle japonských pramenů je Chiariho malformace nalezena u 51% nemocných s graficky potvrzenou syringomyelií, citován je jeden z největších bublikovaných souborů, sestávající se z 1243 pacientů s diagnostikobanou syringomyelií.(99) Nicméně existuje celá řada dalších extramedulárních patologií, které mohou býti považovány za příčinu vzniku a rozvoje obdobné situace jako Chiariho malformace. Jedná se 42

43 o další vrozené vývojové vady v oblasti zadní jámy lební, jako je Dandy-Wolkerova malformace, dále extramedulární nádory (nejčastěji meningeomy), malformace skeletu (bazilární imprese), arachnoidální adheze, nejčastěji následkem subarachnoidálního nakrvácení, úraz nebo bazální meningitida mohou být dalšími příčinami vzniku syringomyelie. Ze vzniku syringomyelie však bývají také viněny patologické nálezy mimo velký týlní otvor, nejčastěji se předpokládá souvislost mezi vznikem syringomyelie a míšní kompresí v oblasti krční a hrudní páteře následkem produktivních degenerativních změn, primárními míšními nádory, těžkými poraněními páteře a míchy a patologická fixace míšního konu (tethered cord). Vzhledem k rozmanitosti patologických okolností, které vedou k rozvoji syringomyelie, limitované znalosti dané problematiky a možným, ne zcela identickým mechanismům vzniku a rozvoje syringomyelie při jednotlivých jmenovaných nálezech, se budeme nadále zabývat pouze syringomyelií sdruženou s nálezem Chiariho malformace. Na magnetické rezonanci zachycená syringomyelie může být zcela asymptomatická. Jindy je klinika, která by byla vysvětlitelná nálezem syringomyelie zcela překryta daleko těžší symptomatologií související s kompresí mozkového kmene nebo hydrocefalem, a to zvláště u komplexnějších vrozených vad v oblasti zadní jámy lební. Klinický obraz, dávaný do souvislosti s nálezem Chiariho malformace, je rovněž velmi závislý na věku nemocného. Pokud se potíže objevují již v dětství, pak je Chiariho malformace právě součástí komplexní vrozené vady kraniocervikálního přechodu, většinou ve spojení s rozštěpovou vadou (spina bifida) a hydrocefalem. Komprese mozkového kmene u těchto pacientků často působí poruchy dýchání, polykací obtíže s poruchami příjmu potravy, riziko aspirace a cyanózu. Tonus svalů je obyčejně zvýšen, pro tyto děti je typický pouze slabý pláč. Popisované komplexní vady většinou ohrožují svého nositele na životě a déledobé přežití je nejisté.(114) V případě že, se Chiariho malformace stává symptomatickou u starších dětí, je jejím typickým projevem chrapot a nystagmus. Chiariho malforamce klinicky se manifestující až v dospělosti tedy prakticky vylučuje současnou přítomnost další závažnější vrozené vady či hydrocefalu. Pokles mozečkových tonzil není většinou tak výrazný v porovnání s nálezy u symptomatických dětských pacientů. A právě u dospělých dominují klinickému obrazu symptomy související se syringomyelií. Typickým steskem u dospělých je bolest v záhlaví, která progreduje v souvislosti s fyzickou zátěží nebo náhlou změnou polohy, pacienti mohou udávat bolest krční páteře, paží bolest se může propagovat i do hrudníku. Na horních končetinách je možné najít svalové atrofie, povšechnou svalovou slabost nebo dokonce nebolestivé trofické defekty. Vzhledem k sníženému vnímání bolesti a termického čití se 43

44 mohou pacienti popálit, aniž by příhodu zaregistrovali. Během vyšetření horních končetin je krom oslabení svalů a jejich hypotrofie obvykle jsou obvykle nepřítomny šlachookosticové reflexy. Jak už bylo částečně řečeno typickou je disociace čití ve smyslu porušení termické a algické složky při zachování taktilního a vibračního čití, propriocepce bývá neporušena. Na dolních končetinách se typicky nalézá hyperreflexie, spasticita a za typický nález je rovněž považována přítomnost ataxie.(96) Magnetická rezonance je v případech podezření na přítomnosti syringomyelie spolu s Chiariho malformací považována za vyšetření první volby. Syrinx obsahuje tekutinu, která má v T1 a T2 váženém obraze stejnou relaxační charakteristiku jako mozkomíšní mok. Díky tomu je naprosto jasná hranice mezi syringomyelickou dutinou a okolním míšním parenchymem, je tedy možno velmi dobře zhodnoti délku a šířku kavity, zároveň lze i odhalit případnou septaci přítomnou v dutině. Zároveň je samozřejmě možno dobře posoudit tvar a objem zadní jámy lební, obraz supratentoriálně, posoudit rozměr komorového systému, event. přítomnost hydrocefalu. Prakticky není známa patologie, která by nemohla být v oblasti zadní jámy lební a kraniocervikálního přechodu magnetickou rezonancí dobře zobrazena. V případě Chiariho malformace posuzujeme stupeň poklesu mozečkových tonzil a grafickou míru jím působené komprese míchy. Magnetická rezonance rovněž disponuje sequencemi pulzí, pomocí kterách je možno zobrazit proudění mozkomíšního moku kraniocervikálním přechodkem.(25) Zásadně rozlišujeme dva typy nálezů syringomyelie. První skupinu představuje komunikující forma syringomyelie, zvaná hydromyelie. Pro tuto formu je charakteristický pravidelný oválný tvar dutiny, která je uložena centrálně v míše. Dutina je vystlána buňkami ependymu, stejně jako původní centrální míšní kanálek, a kraniálně komunikuje se čtvrtou komorou. Imponuje tedy jako prostá dilatace původního centrálního kanálku míchy. Tato foram je rovněž obyčejně přítomna spolu s hydrocefalem a větším prolapsem mozečkových tonzil a často je přítomna u dětí stižených komplexnější malformací zadní jámy lební. Výskyt hydromyelie post mortem u novorozenců zemřelých kvůli rozštěpové vadě (např. meningomyelokéla, Chiari malformace s hydrocefalem) je udáván až v 77%. (26) Naproti tomu druhá skupina představuje syringomyelii v pravém smyslu slova Jedná se o nekomunikující formu, která je zjištěna primárně u dospělých nemocných a jak již bylo řečeno, většina z nich je spojena s nálezem Chiariho malformace prvního stupně. Syringomyelická dutina je obvykle nejširší v oblast krční míchy a má tendenci se zužovat 44

45 kaudálním směrem. Tvar dutiny bývá komplexní s mnoha větveními a septy. Do dutiny může být, ale nemusí být zavzata část centrálního míšního kanálku, nicměně kavita bývá z většiny umístěna excentricky v míšním parenchymu. Dutinou je většinou porušena šedá hmota míšní, ale může se propagovat i do okolní bílé hmoty. Někdy lze odhalit i komunikaci se subarachnoidálním prostorem, nejčastěji v místě vstupu dorzálních míšních kořenů.(95) V mikroskopickém obraze bývají dutiny této skupiny ohraničeny jizevnatou pojivovou tkání, která může vznikat zesílením měkké pleny míšní nebo lze ve stěnách cyst nalézt buňky glie i buňky ependymální. V mnoha případech vykazuje glie v okolí dutin degenerativní změny jádra jsou špatně barvitelná, pyknotická, jsou nalézány eosinofilní amorfní tělíska gliálního původu, Rosenthalova vlákna. Pro cévy v oklolí dutin je charakteristické zesílení cévní stěny a současná dilatace lumen. Nicméně, se jedná o uniformní neurodegenerativní změny, specifický histologický obraz stěny a okolí syringomyelické dutiny není popsán.(104) Patogeneza vzniku a vývoje syringomyelické dutiny není dosud uspokojivě vysvětlena. Samozřejmě existuje řada teorií, které se pokoušejí vznik a chování syringomyelie vysvětlit. Syringomyelie byla původně považována za vývojovou vadu. Toto vysvětlení lze akceptovat pouze pro její první formu hydromyelii, kdy bývá skutečně přítomna komplexní malformace zadní jámy lební. Ale druhý typ syringomyelie je v současné době většinově považován za onemocnění získané. Stávající teorie zabývající se vznikem syringomelie předpokládají, že v patofyziologii tohoto onemocnění hraje klíčovou roli porucha cirkulace CSF. Ovšem, přesnější a široce akceptované vysvětlení toho, jakým způsobem tato dysfunkční cirkulace CSF syringomyelii vytváří dosud schází. Nejstarší z těchto hydrodynamických teorií, je Gardnerova. Gardner si první všiml časté koincidence syringomyelie a Chiariho malformace a vyslovil domněnku, že hlavním předpokladem vzniku syringomyelie je opožděné otevření stropu čtvrté komory. K této normálně dochází v šestém týdnu prenatálního vývoje, vzniká tak komunikace, kterou může cirkulovat mok a dále otevírat subarachnoidální prostor, který je nadále nezbytný pro dostatečný rezorbční prostor pro mozkomíšní mok. Neúplné nebo pozdní otevření této komunikace tedy způsobí, není dostatečný prostor pro cirkulaci a vstřebávání mozkomíšního moku. Pulzová vlna je tedy zachycována ve čtvrté komoře a i přesto, že se později otevřou jiné kanály komunikace, dochází k dilataci centrálního kanálku. Netlumená pulzace CSF může působit i trhliny ve stěně centrálního kanálku a vést tak k rozvoji syringomyelie.(47) Gardnerova teorie byla rozporována Williamsem (155), protože prenatální defekt ve vývoji 45

46 mokové komunikace ze čtvrté komory by měl zároveň vést k rozvoji intrauterinního hydrocefalu. Podle statistik, však pouze velmi malého procento nemocných s nálezem Chiariho malformace má zároveň hydrocefalus, Klekamp a Samii udávají 8% pacientů.(75) Williams se domnívá, že sestouplé mozečkové tonzily mohou fungovat jako chlopeň, která dovoluje mozkomíšnímu moku proudit směrem kraniálním efektivněji než směrem spinálním. Aktivity jako opakovaný kašel, zdvíhání břemen apod., které vedou k venostáze a dilataci intraspinálních žil, přispívají k vypuzení moku z intraspinálního kompartmentu směrem do intrakrania a mohou působit prolongované zvýšení intrakraniálního tlaku vzhledem k tlaku intraspinálnímu. Během období této kraniospinální tlakové disociace může být mozkomíšní mok nasáván ze čtvrté mozkové komory do centrálního kanálku míchy a tato situace může být zodpovědná za rozvoj syringomyelie. Asi nejvějším problémem obou těchto hydrodynamických teorií je, že předpokládají komunikaci mezi syrinx a čtvrtou komorou, potažmo centrálním míšnímm kanálkem, protože neuropatologické nálezy ukazují, že tato komunikace je vždy nalezena jen u hydromyelie a naopak syringomyelické dutiny často se čtvrtou komorou nekomunikují.(65) Uvedená fakta vedla k modifikacím Williamsovy teorie. Tyto novější hydrodynamické teorie se snaží nalézt jinou cestu pro přítok mozkomíšního moku do nekomunikující syringomyelické cysty, tedy ne cestou čtvrté komory, ale spíše cestou spinálního subarachnoidálního prostoru. Ball and Dayan podobně jako Williams zdůrazňují význam čiností, které zvyšují nitrohrudní či nitrobřišní tlak, které tedy jak již bylo řečeno, zvyšují intraspinální tlak hemostázou v epidurálních venozních plexech. Na rozdíl of Williamse se ale domnívají, že mok naopak nemůže volně pronikat kraniálně a je zadržován v páteřním kanále a proniká do míšního parenchymu podél dilatovaných Virchow- Robinových prostorů.(10) Aboulker ve své teorii uvažuje obdobně, nicméně zdůrazňuje, že při stáze mozkomíšního v páteřním kanálu tento proniká cestou nervových kořenů, rezorbce se poté realizuje v žilách šedé hmoty míšní a i cestou centrálního míšního kanálku, přes čtvrtou kozkovou komoru. A tedy zvýšení obstrukce ve velkém týlním otvoru nebo venozní hypertense opět mohou zapříčinit pronikání moku do míšního parenchymu a formování syrinx.(2) Další autoři zdůrazňují dynamiku procesu. Olfield (107) nebo Heiss (62) oba považují kardiální cyklus za rozhodující faktor, který je odpovědný za pulaci robíjející míšní parenchym. Za normálních okolností systolická pulzová vlna přináší krev do intrakraniálního kompartmentu, mozek zvětšuje svůj objem a mozkomíšní mok je vytlačována směrem do páteřného kanálu přes velký týlní otvor. Mozkomíšní mok se poté do intrakrania vrací během diastoly. V případě obstrukce otvoru mozečkovými tozilami je oboustranný průtok otvorem 46

47 omezen. Mozečkové tonzily se pohybují v otvoru jako píst. Následkem obstrukce velkého týlního otvoru poklesá compliance subarachnoidálního prostoru páteřního kanálu a pulzové vlny jsou v něm zveličen. Pulzy CSF o vysoké amplitudě pronikají perivaskulárními prostory, roztlačují tak míšní parenchym a vytvářejí dutiny.(52) Léčba syringomyelie je ve své historii poplatná úrovni poznání problematiky. Na počátku dvacátého století byla syringomyelie považována za určitý druh nádorové proliferace. Léčebnou modalitou té dobyla radioterapie. Poté co byly akceptovány hydrodynamické teorie, se léčba zaměřila na snahu o napravení správných cirkulačních poměrů CSF. Gardner navrhl poměrně rozsáhlý operační výkon, který měl napravit anatomické poměry u pacientů s diagnostikovanou Chiariho malformací. Gardnerova operace se sestávala ze třech kroků 1. zajištění komunikace mezi čtvrtou komorou a subarachnoidálním prostorem resekcí stropu čtvrté mozkové komory, 2. zrušení komunikace mezi čtvrtou mozkovou komorou a centrálním míšním kanálkem zasunutím části mozečku do vstupu do centrálního kanálku a 3. znovu nastolení komunikace mezi kraniálním a spinálních subarachnoidálním prostorem zvětšením velkého týlního otvoru. Právě třetí krok Gardnerovy operace se ze současného pohledu při akceptování hydrodynamických teorií jeví býti nejracionálnější. Samostatná dekomprese v oblasti velkého týlního otvoru se zdá být minimálně tak dostačující jako popsaný rozsáhlý výkon. Dekomprese velkého týlního otvoru resekcí části týlní kosti následovaná preparací arachnoideálních vrstev s resekcí části mozečku či bez této, je v současné době nejvyužívanějším chirurgickým postupem. Hydromyelie je spíše indikována ke zkratové operaci, pokud tato je bez efektu může být následně provedena dekomprese a revize velkého týlního otvoru. Pouhá drenáž syringomyelické dutiny je v současné době indikována zřídka. Drenáž dutiny bývá zvažována v případech, kdy po dekompresi týlního otvoru nedochází k regresi rozměru nebo dokonce další progresi syringomyelie. Panuje totiž přesvědčení, syringomyelii nelze léčit symptomaticky bez odstranění její potenciální příčiny. A tato je v případě Chiariho malformace nasnadě.(4) Výsledky chirurgické léčby syringomyelie způsobené Chiariho malformací jsou závislé na tíži předoperačnéch obtíží a míře arachnoidálního zajizvení. U nemocného s Chiariho malformací a syringomyelií dojde většinou po dekompresi týlního otvoru k regresi rozměru syringomyelické cysty. Bolest v záhlaví a symptomatologie působená kompresí mozkového kmene obvykle ustupuje po dekompresi týlního otvoru. Bohužel symptomatologie přímo působená syringomyelií, jako jsou ztráty citlivosti, dysestezie, slabost končetin, spasticita a hyperreflexie na chirurgickou terapii reagují daleko hůře. Výsledky chirurgické léčby je rovněž těžké hodnotit vzhledem 47

48 k limitované znalosti přirozeného průběhu onemocnění. Většina nemocných totiž i navzdory dekompresi týlního otvoru vykazuje mírnou progresi obtíží. Delší intervaly stability jsou střídány obdobími zhoršní v neurologickém obraze. Akutní zhoršení je opět následováno obdobím postupného lepšení, ale nikdy již není dosaženo původní neurologické kondice. Trendem je tedy postupná deteriorace míšních funkcí nemocného. Japonské statistiky říkají, že zbylých zhruba šestnáct procent nemocných zústává stabilních na úrovni jejich původní symptomatologie a asi u dvou procent může dokonece dojít ke spontánnímu ústupu obtíží.(99) Obr Předoperační a pooperační snímková MR dokumentace v T2 váženém zobrazení, červenými šipkami označeny místa komprese mozečku a syringomyelická dutina, respektive stav po dekompresi v zadní jámě lební a redukce syringomyelické dutiny 48

49 5. Cíle a metody prezentované práce 1. Vývoj zařízení pro záznam biologických signálú a ověření jeho využitelnosti v klinické praxi 2. Doplnění pododdílu kraniálních žil do kompartmentového modelu mozku 3. Analýza reálných biologických dat získaných během měření v klinické praxi 4. Využití získaných měření pro lepší nastavení kompartmentového modelu mozku 5.1 Měřící zařízení VisionBrain Záznam průběhu jednotlivých sledovaných parametrů u lůžka pacienta v běžné klinické praxi představuje nezbytný předpoklad pro jejich dokonalejší analýzu. Současně je i podmínkou pro vytvoření a co nejlepší naladění matematických modelů. Monitory používané pro záznam fyziologických funkcí nemocných nejsou běžně vybaveny výstupy z analogově-digitálních převodníkú - toto dovybavení je poměrně nákladné a navíc komerčně vyráběné systémy nedisponují potřebnou modularitou, která podmiňuje další matematické zpracování výsledků. Pro záznam a zpracování průběhu jednotlivých fyziologických funkcí jsme na půdě Fyziologického ústavu AVČR vyvinuli speciální měřící stanici. Tato představuje kombinaci hardwarových a softwarovových komponent. Zjednodušeně je možné jej rozděl it do čtyřech základních části 1. zesilovače a filtry, 2. digitalizační karta, 3. kamera a 4. vlastní VisionBrain softwarová aplikace. 1. Zesilovače a filtry slouží k zesílení snímaných signálů a odstranění superponovaných šumů. 2. Elektrické výstupy jsou zpracovávány pomocí multifunkční digitalizační karty (M Series) vyvinuté firmou National Instruments a to cestou USB nebo PSI sběrnice. Typickými vlastnostmi těchto karet jsou vysoké rozlišení zajištěné buď 16 nebo 18 49

50 bitovým analogově-digitálním převodníkem, více než 80 analogových vstupních kanálů a 4 analogové výstupní kanály, minimálně 8 I/O linek, programovatelné rozpětí vstupu (± 10, ± 5, ± 1, ± 0.2 V) pro kanál a maximální vzorkovací frekvenci 1.25 MS/s pro jednotlivý kanál. Každá jednotlivá I/O linka disponuje vlastním DMA (Direct Memory Access) kanálem pro rychlý přenos dat. Pro jednoduchou realizaci je dostupný ovladač NI-DAQmx vyvinutý rovněž u National Instruments. Digitalizační karty M Series od National Instruments je možné využívat ve třech základních nastaveních. Základní typ s 16 bitovým rozlišením analogově-digitálního převodníku a s maximální vzorkovací frekvencí 250 ks/s na kanál. Nebo druhý typ high speed s vyšší maximální vzorkovací frekvencí 1.25 MS/s a konečně typ třetí, který se označuje jako high accuracy, který zase naopak disponuje 18 bitovým analogovědigitálním převodníkem. M Series karty byly pro dané zařízení vybrány pro jejich nízkou cenu, kdy ale zároveň v kombinaci s kvalitním zesilovačem dokáží svým výkonem nahradit mnohem dražší běžně užívané systémy. 3. Pro záznam obrazových dat lze využít několik druhů kamer. K námi prezentovanému zařízení je možno připojit až čtyři kamery najednou. Kamerové systémy lze rozdělit do třech hlavních skupin tzv. DirectShow, ueyed a QImaging. Skupina kamer DirestShow je nejrozšířenější a jsou v ní zastoupeny všechny systémy s implementovaným DirectShow video zachycujícím filtrem. Díky tomuto typu filtru je možno kameru ovládat pomocí aplikací Microsoft Windows. Webové kamery reprezentují nejdokonalejší zástupce této podskupiny kamer. Mezi jejich hlavní výhody patří nízká výrobní cena a flexibilita, s počítačem většinou komunikují cestou USB sběrnice. Rovněž lze připojovat kamery různých výrobců a různé kvality rozlišení. ueye kamery vyráběné IDS Imaging Development Systems GmbH (Německo) jsou průmyslové kamery pro digitální záznam a vizualizaci zahrnující USB a GiE kamery. V tomto případě může uživatel při pořizování záznamu využívat různých parametrů - volit různé typy snímačů (CCD, CMOS), rolišení (až do 3840x2748), rychlosti záznamu (až 100 fps/s) apod. Výrobce tyto kamery rovněž vybavuje již zmíněným DirectShow filterem. 50

51 QImaging (Kanada) navrhuje a vyrábí CCD a CMOS kamery pro mikroskopy. Obraz je přenášen pomocí IEEE-1394 zběrnice, která nevyžaduje externí napájení. Kamery obvykle disponují vysokým rozlišením (až do 2048x2048) s 4096 stupni šedi při 12- bitové digitalizaci. 4. Vision Brain představuje softwarovou aplikaci, která byla vytvořena speciálně pro tuto měřící stanici. Tento program umožňuje jednoduchou konfiguraci hardwarových komponent, umožňuje zobrazení měřených signálů v reálném čase, jejich záznam do separátních souborů (BVD, BVG, AVI), a poté jejich synchronní přehrávání nebo export do dalších paměťových zařízení (XML,CSV,clipboard). Důležitou součástí popisovaného software je modul nazvaný Event Manager, který umožňuje uživateli nahrávat a opětovně zobrazovat data biologická data během prováděného experiment. Základní rozhraní, se kterými se při záznamu konkrétní monitorace pracuje jsou New/Edit Experiment, Start/Stop Experiment, Start/Stop Record, Save/Load Experiment. (Obr ) Obr Přehledné znázornění jednotlivých pracovních rozhraní systému Vision Brain Funkce New/Edit Experiment umožňuje konfiguraci nového experimentu nebo jednoduše opětovně využít již použitého nastavení. Po aktivaci této funkce se ukáže dialogové okno Harware Form. (Obr.5.1.2) Uživatel poté může volit z instalovaných digitalizačních karet, kamer a dalších instalovaných nástrojů. Dále je možné definovat 51

52 parametry nahrávaných souborů, místo jejich uložení v počítači, formát souborů a video codec. Jakmile je definován požadovaný hardware je nezbytná jeho přesná konfigurace pomocí dalšího rozhraní přístupného z dialogového okna Hardware Form. Obr Brain Vision rozhraní pro konfiguraci hardwaru (A) spolu s nastavení synchronizací a výběru souborů Obrázek prezentuje hlavní rozhraní pro inicializaci a konfiguraci digitalizační karty. Uživatel má na výběr z analogových kanálů, nastavuje rozpětí jejich vstupu, jednotky a další technické parametry. Výše popsaná konfigurace měřící stanice pro daný experiment vyžaduje detailní znalost jak plánovaného měření, tak i hardwarového vybavení. Obr VisionBrain rozhranní pro nastavení digitalizační karty Pro zjednodušení další práce, při opakování již předdefinovaného experimentu byla zavedena funkce Save/Load Experiment, která umožňuje archivovat již jednou provedené nastavení experimentu ve formátu XML a jeho opětovné nahrání dle 52

53 budoucí potřeby. Funkce Start/Stop experiment umožňuje zahájení měření, záznam signálu pomocí dříve nastaveného hardwaru a nebo naopak přerušení experimentu, v případě že tento byl již dříve spuštěn. Funkce Start/Stop Record je odpovědná za uložení nahrávaných dat do nově utvořeného souboru. Pro manipulaci s každou nahranou křivkou je možno využít dalších funkčních rozhraní pro rychlé či pomalé posunutí nahraného záznamu, zvětšení aplitudy křivek apod. (Short Step Forward, Long step Forward, Short Step Back, Long Step back, Step to Front, Step to Back, Step to Time, Zoom In, Zoom Out). Celý software je napsán v.net Framework 3.5 SP1 and C#, programovacím jazyku s využitím Microsoft DirectX verze. V neurovědách jsou získaná data ukládána v různých formátech, dobře známým je např. EDF s jasnou specifikací, která popisuje způsob uložení dat a jejich následného přečtení (EDF). V námi vyvinutém systému využíváme vlastní flexibilní formát dat, jež zohledňuje kombinaci známých hardwarových vstupů a výstupů s námi vyvinutým softwarem. Data tedy ukládáme ve třech formátech elektrofyziologické signály jako Brain Vision Data (BVD), videozáznamy jako Brain Vision Graphic (BVG) a časové děje jako Brain Vision Events (BVE). Jmenované skupiny dat jsou všechny v binárním formátu a jejich záznam je snadno proveditelný v rámci jednotlivých hardwarových konfigurací. Zároveň lze data jednoduše exportovat a zpracovávat pomocí externích aplikací jakou je např. Matlab. VisionBrain disponuje možností exportovat data do zevního úložiště nebo CSV formátu. Videozáznamy mohou být ukládány v populárním formátu AVI. 5.2 Modelování transportu mozkomíšního moku Navrhovaný model cirkulace CSF v kraniospinálním systému představuje třetí generaci kompartmentového modelu, který byl vytvořen spoluprací řešitelského týmu, jež prezentoval v předchozích letech model srdečních pulzací CSF a model transportu CSF v kraniospinálním systému. (110,143) Stávající model byl doplněn o možnost simulace vlivu dýchání na cirkulaci CSF v systému. Model se sestává z pěti oddílů (kompartmentů), při jejichž volbě byla respektována funkční anatomie kraniospinálního systému, jak je vyobrazena na obrázku

54 Obr Anatomický předobraz vypracovaného kompartmentovéh modelu s naznačenou cirkulací CSF (54) Vlastní schéma modelu je pak prezentováno obrázkem Oddíl s označením 1 nahrazuje komorový systém. Oddíl číslo 2 představuje subarachnoidální intrakraniální prostor a je spojen kanálem umožňujícím průtok mozkomíšního moku s oddílem číslo 1. Zároveň je konstruován kanál, kterým komunikuje intrakraniální subarachnoidální prostor se spinálním subarachnoidálním prostorem. Páteřní subarachnoidální prostor je dále rozdělen na úsek krční (oddíl číslo 3), hrudní (oddíl číslo 4) a bederní (oddíl číslo 5). Vzhledem k nezbytnosti modelování tlakově-objemových změn bylo nezbytné přidat do kraniální části oddíly označené písmeny a,b a do páteřní části oddíly značené C,T,L. S určitým zjednodušením lze - a označit za představitele pulzujících mozkových tepen, -b za mozkové žíly a C,T,L za epidurální prostor v jednotlivých etážích páteřního kanálu. 54

55 Obr Schematické znázornění vypracovaného kompartmentového modelu s označením jeho jednotlivých částí. Cirkulace mozkomíšního moku je v modelu nahrazena prouděním ideální kapaliny. Stěny jednotlivých kompartmentů jsou tvořeny pružným, nestlačitelným materiálem majícím ve všech směrech stejné, určité vlastnosti. Komunikační kanály mezi jednotlivými kompartmenty mají konstantní odpor. Všechny sousední prostory mají mezi sebou pružnou přepážku, která je charakterizována nelineární funkcí poddajnosti. Základní koncepce modelu toku mozkomíšního moku a přenosu pulzací odpovídá současným experimentálním a klinickým poznatkům, které byly obsahem předchozích kapitol této práce. Kardiální pulzace CSF jsou dávány do souvislosti s pulzací intrakraniálních tepen. V rámci modelu je tento vliv uplatňován mezi oddílem a a oddíly 1 a 2, kde dochází k přenosu arteriálních pulzací. Vliv respirace se v modelu realizuje na rozhraní oddílu b s oddlíly 1 a 2, dále pak v páteřním kanále na rozhraních 3C, 4T a 5L. Elastické vlastnosti jednotlivých poddajných přepážek jsou vyjádřeny konstitutivními vztahem (5.2.1) 55

56 pro. (ml mmhg -1 ) představuje poddajnost mezi jednotlivými oddíly označenými indexy. P = P P (mmhg) představuje rozdíl tlaků mezi sousedícími oddíly. V (ml) představuje přírůstek tlaku i-tého oddílu na úkor α-tého oddílu v důsledku pozitivního tlakového rozdílu mezi odpovídajími dvěma oddíly. Zároveň předpokládáme, že tlaky P B, P C, P T a P L jsou známé. Stávající znalosti o kraniospinálním systému, jak byly uvedeny v předchozích kapitolách, předpokládají nelineární poddajnost tohoto systému. Přiblížení se reálné situaci systému, tedy vyžadovalo implementaci nelineární poddajnosti do prezentovaného modelu. Vycházeli z matematického vztahu odvozeného Stevense et al. rovnice popisující poddajnost elastické přepážky mezi dvěma oddíly je popisovaná jako nelineární nelineární funkce tlakového rozdílu mezi těmito oddíly.(144) C iα (P iα ) = C 0 iα exp(-r iα Piα aiα ) (5.2.2) pro (i,α) {(1,a),(1,b),(2,a)(2,b)(3,C)(4,T)(5,L)}, kdy zároveň C 0 iα, r iα a a iα jsou reálné kladné konstanty. Z matematického vyjádření poddajnosti systému je zřejmé, že tato představuje klesající funkci absolutní hodnoty rozdílu tlaků Piα. Parametr C 0 iα vykazuje pak maximální hodnotu poddajnosti v případě, že Piα je roven nule. Každý z dříve definovaných oddílů disponuje schopností konstantní tvorby mozkomíšního moku a resorpce závislé. Na resorpci mozkomíšního moku má rozhodující vliv tlakový gradient vznikající mezi tlakem v mozkových komorách, kde dominantně probíhá tvorba mozkomíšního moku a tlakem v mozkových žilách a splavech, jimiž je mozkomíšní mok ve většině drénován. Popsané vztahy lze vyjádřit následující rovnicí, která charakterizuje základní likvorodynamické poměry, F out = (5.2.3) kdy Fout (ml/s) reprezentuje celkové vstřebávání mozkomíšního moku v systému, Pcsf spolu s Pv (mmhg) pak tlaky v komorovém systému a žilních splavech, kde se mozkomíční mok dominantně vstřebává. Rout (mmhg/ml) v rovnici zastupuje odpor kladený odtoku mozkomíšního moku. Je zřejmé, že vstřebávání mozkomíšního moku a jeho tok je možný pouze pokud tlak v komorovém systému je vyšší než tlak žilní. V opačném případě platí 56

57 Pcsf<Pv, tedy F out = 0 ml/s. V rámci simplifikace byl zanedbán intrakraniální krevní oběh. Resorpce je vyjádřena pouze jako funkce tlaku mozkomíšního moku. Tlak na straně odtoku žilními siny byl určen jako neměnný. Na tomto místě je dobré upozornit, že toto rozhodnutí je podpořené současnými experimentálními poznatky, které byly prezentovány v předcházejících kapitolách. Třeba animálními modely ověřená lineární tlaková závislost mezi ICP a vstřebáváním mozkomíšního moku. Navíc rovněž mnoho dosud prezentovaných teoretických a experimentálních poznatků, stejně jako dosud vpracovaných modelů byla založena na předpokladu platnosti tohoto stavu. Pokud budeme respektovat dříve uvedené skutečnosti můžeme vyjádřit vztah pro resorpci mozkomíšního moku v tomto jednorozměrném kompartmentovém modelu následovně F i out (P i ) = [ Z i out (P i - P i min ) pro P i < P i min a Pi P i min ] (5.2.4) out kde jsou jednotlivé kompartmenty nahrazeny i = 1,2,3,4,5. F i (ml/s) reprezentuje vstřebávání mozkomíšního moku v každém jednotlivém i-tém oddíle. Z out i (ml/mmhgs) pak odpovídá převrácené hodnotě R out z rovnice Fout = (Pcsf-Pv)/Rout. P i (mmhg) představuje min tlak mozkomíšního moku v jednotlivé i-té části modelu. P i je pak minimální hodnotou tlaku, při které je resorpce mozkomíšního moku reálná. Tento tlak v reálu odpovídá dříve popsanému tlaku v mozkových žilách P v. Model zároveň předpokládá, že v jeho jednotlivých kompartmentech nabývají konstanty Z out a P min i různých hodnot. Jmenovaný předpoklad byl již minimálně pro Z out ověřen experimentálně. Pro zjednodušení zároveň vycházíme s dříve popsané skutečnosti, že dominantní část tvorby a vstřebávání se realizuje intrakraniálně v modelu byla tedy produkce mozkomíšního moku nastavena pouze pro komorový systém (oddíl 1) a jeho vstřebávání pro oddíl 2 (intrakraniální subarachnoidální prostor). V ostatních kompartmentech je tedy tvorba a vstřebávání mozkomíšního moku nastaveno na nulovou hodnotu. Pro potřeby modelování je pak každý kompartment vybaven komponentou, která umožňuje simulaci infuzního testu, a to sice jak metodou infuze s konstatní rychlostí, tak možností podání jednorázového bolusu. Pokud při sestavování soustavy diferenciálních rovnic popisujících chování jednotlivých kompartměntů modelu vyjdeme z bilance hmoty můžeme tuto popsat následujícími rovnicemi 1 = - F 12 + S 1 2 = F 12 F 23 + S 2 (5.2.5) 57

58 3 = F 23 F 34 + S 3 4 = F 34 F 45 + S 4 5 = F 45 + S 5 kde j(t) (ml/s) představuje časovou derivaci objemu jednotlivého kompartmentu, F jt (t) a F jk (t) (ml/s) představuje toky mezi jednotlivými oddíly a S i (t) = F in i (t) + F out i (P i (t)) + F inf i (t) pak součet všech zdrojů a úbytků mozkomíšního moku v každém i-tém oddílu. Bilance toků mozkomíšního moku F mezi jednotlivými kompartmenty lze popsat další čtveřicí rovnic, F 12 = P 12 /R 12 ( P ij = P i - P j a Z ij = 1/R ij ) F 23 = P 23 /R 23 (5.2.6) F 34 = P 34 /R 34 F 45 = P 45 /R 45 jedná se vlastně o obdobu Ohmova zákona pro elektrický obvod, obecně F ij (t) (ml/s) představuje tok mozkomíšního moku mezi i-tým a j-tým kompartmentem. R ij (mmhg s/ml) představuje konstantní odpor a P ij (mmhg) reprezentuje tlakový rozdíl mezi jednotlivými kompartmenty. Dále tedy můžeme dosadit z rovnic pro bilance toků do pravé strany rovnic pro bilanci hmoty a zároveň můžeme levou stranu rovnice rozepsat podle dříve popsaného vztahu popisujícího konstitutivní vztahy pro vlastnosti elastické přepážky 1 = 1a + 1b = C 1a (P 1a ) 1a + C 1b (P 1b ) 1b = -Z 12 P 12 + S 1 2 = 2a + 2b = C 2a (P 2a ) 2a + C 2b (P 2b ) 2b = Z 12 P 12 - Z 23 P 23 + S 2 3 = 3C = C 3C (P 3C ) 3C = Z 23 P 23 - Z 34 P 34 + S 3 (5.2.7) 4 = 4T = C 4T (P 4T ) 4T = Z 34 P 34 - Z 45 P 45 + S 4 5 = 5L = C 5L (P 5T ) 5T = Z 45 P 45 + S 5 Rozvedeme-li příslušné transformace tlaků a dosadíme je do předchozích rovnic pro časové derivace objemů jednotlivých kompartmentů P 1 = P 1a + P a ( kdy P 1b lze vyjádřit jako P 1a + P ab a P 2a lze nahradit rozdílem P 2b - P ab ) P 2 = P 2b + P b P 3 = P 3C + P C (5.2.8) 58

59 P 4 = P 4T + P T P 5 = P 5L + P L Dostaneme následující soustavu pěti rovnic o pěti neznámých, kterými jsou tlaky P 1a, P 2b, P 3C, P T, P L. C 1a (P 1a ) 1a + C 1b (P 12 + P ab ) 1a + ab) -Z 12 (P 1a P 2b + P ab ) + S 1.. kdy P 12 = P 1a P 2b + P ab [C 2a (P 2b P ab ) + C 2b (P 2b )] 2b - C 2a (P 2b P ab ) ab = Z 12 (P 1a P 2b + P ab ) - Z 23 (P 2b P 3C + P bc ) + S 2..P 23 = P 2b P 3C + P bc C 3C (P 3C ) 3C = Z 23 (P 2b P 3C + P bc ) - Z 34 (P 3C P 4T P CT ) + S 3 (5.2.9) P 34 = P 3C P 4T + P CT C 4T (P 4T ) 4T = Z 34 (P 3C P 4T + P CT ) - Z 45 (P 4T P 5L P TL ) + S 4...P 45 = P 4T P 5L + P TL C 5L (P 5T ) 5T = Z 45 (P 4T P 5L + P TL ) + S 5 Další úpravou a dosazováním do rovnic lze získat soustavu rovnic pro jednotlivé časové derivace zjiš tovaných tlakových rozdílů 1a = (-Z 12 P 1a + Z 12 P 2b + Z 12 P ab + S 1 ) 2b = (Z 12 P 1a - Z 12 P 2b + Z 12 P ab Z 23 P 23 + Z 23 P 3C - Z 23 P bc + S 2 ) 3C = (Z 23 P 2b (Z 23 + Z 34 )P 3C + (Z 23 Z 34 ) P CT + Z 34 P 4T + S 3 ) (5.2.10) 4T = (Z 34 P 3C (Z 34 + Z 45 )P 4T + Z 34 P CT + Z 45 P 5L Z 45 P TL + S 4 ) 5L = (Z 45 P 4T Z 45 P 5T + Z 45 P TL + S 4 ) Průběhy jednotlivých tlaků v daných kompartmentech pak můžeme spočítat z rovnice P i (t) = P iα (t) + P α (t) pro i = 1, 2, 3, 4, 5 a α = a,b,c,t,l. Toky jednotlivými kompartmenty F ij (t) můžeme následně dopočít dosazením tlaků do rovnice charakterizující toky mozkomíšního moku v jednotlivých oddílech F ij (t) = a nakonec lze i dopočítat objemy po dosazení do rovnice pro i(t). 59

60 5.3 Klinická měření a soubor pacientů Měření byla realizována na monitoru Siemens SC 7000 (Obr ), podmínkou možnosti připojení měřicí stanice VisionBrain byla přítomnost výstupu X-10. Obr Monitor Siemens SC 7000 a možnosti Vzhledem k obtížné dostupnosti autorizovaného propojení jsme byli nuceni vyrobit vlastní adaptér k propojení monitoru a měřící stanice. (Obr ) Touto cestou jsme bohužel nebyli schopni záznamu multimodálního, ale byl sekvenčně po určitou dobu vždy snímán průběh pouze jedné fyziologické funkce. Vzorkovací sekvence byla 20Hz. Měření probíhala u dvou skupin nemocných. První skupinou byli nemocní, kteří byli hospitalizováni na jednotce intenzivní péče v Ústřední vojenské nemocnice Střešovice po kraniocerebrálním poranění. Zde bylo provedeno měření u celkem 15 pacientů. Všichni nemocní byli zajištění orotracheální intubací, uměle ventilováni a farmakologicky tlumeni. U všech nemocných bylo, kromě monitorace standardních fyziologických funcí, zajištěno měření ICP pomocí intraparenchymového piezoelektrického čidla firmy Codman. Intraparenchymová ICP čidla byla po trepanaci lebeční kosti zavedena standardním způsobem 2-3 cm hluboko do pravého čelního laloku. Ve 60

61 všech případech byly pořízeny záznamy průběhu ICP (Obr.20,21), arteriálního tlaku (SAP), respiračního tlaku (RP) a centrálního žilního tlaku (CVP). Obr Pracovní zapojení měřicí stanice VisionBrain, v popředí upravený kabel určený k napojení na výstup X-10 monitoru. Ve spolupráci s ošetřujícím lékařem byly následně měněny ventilační režimy ( krátkodobá hyperventilace, hypoventilace a apnoe). Dále byly provedeny některé manévry vyvolávající změny ICP v souvislosti s běžnou ošetřovatelskou péčí o nemocné. Standardní protokol tohoto měření vypadal následovně: 1. nejprve byl pořízen 10 minutový záznam SAP spolu se záznamem EKG. 2. poté ICP za normoventilace 14 vdechů za minutu po dobu 5 minut 3. ICP záznam za hyperventilace 18 vdechů za minutu po dobu 3 minut 4. ICP záznam za hypoventilace 6 vdechů za minutu po dobu 1 minuty 5. ICP opětovně za normoventilace 14 vdechů za minutut 6. ICP za komprese jugulárních bulbů po dobu 20s 7. ICP během odsávání z dýchacích cest 8. ICP při apnee trvající 20s 61

62 Záznamy byly dále softwarově zpracovány včetně frekvenční analýzy.(obr ) Druhou skupinu monitorovaných pacientů představovali nemocní, kteří byli vyšetřováni na Neurochirurgické klinice Ústřední vojenské nemocnice Střešovice s podezřením na přítomnost NPH. Pro testování pacientů používáme klasický Katzmanův LIT v modifikaci podle Nelsona a Goodmana. (73, 103) Nemocný je farmakologicky sedován a položen na pravý bok, poté je provedena lumbální punkce nejlépe v prostoru mezi čtvrtým a pátým bederním obratlem. Následně cca 5 minut vyčkáme, až se nemocný zklidní a akceptuje dyskomfort, který mu vyšetření přináší, poté změříme tlak CSF a tento považujeme za tlak otevírací (P 0 ) pro následný LIT. Během LIT testujeme rezervní resorpční kapacitu nemocného nemocného infuzí sterilního Ringerova roztoku po dobu 10 minut rychlostí 1,5ml/min. R (out) je pak vypočítán jako podíl tlakového rozdílu (P max P 0 ) a infuzní rychlosti, kdy za P max dosadíme maximální tlak dosažení na konci infuze. Za pozitivní výsledek a tedy hodnotu určující indikaci k provedení zkratové operace je považován R out 18mmHg ml min -1 a vyšší nebo P 0 > 13mmHg. Měření byla opět provedeno s využitím monitoru Siemens SC 7000 a měřicí stanice VisionBrain. Na rozdíl od předchozí skupiny pacientů byly však zaznamenávány pouze tlakové změny CSF během testování a křivka EKG. Celkem bylo takto vyšetřeno 17 pacientů.(obr.6.1.6, Tab ) 62

63 6. Výsledky 6.1. Záznam a analýza průběhu křivek klinických monitorací Obr Pořízený záznam průběhu ICP před softwarovou úpravou. Obr Předchozí záznam průběhu ICP po softwarové úpravě. 63

64 Obr Záznam průběhu ICP při normoventilaci 14 vdechů za minutu s provedenou frekvenční analýzou, označena vlna odpovídající respiraci. 64

65 Obr Záznam průběhu ICP při hyperventilaci 18 vdechů za minutu s provedenou frekvenční analýzou, označena vlna odpovídající respiraci. 65

66 Obr Záznam průběhu ICP při apnoe s provedenou frekvenční analýzou, se záznamu zcela vymizela dýchací vlna, naopak dominuje křivka odpovídající vlivu kardiální activity na ICP. 66

67 Výsledek LIT byl v 8 případech hodnocen jako negativní a ve zbylých 9 jako nadhraniční, potvrzující poruchu resorpce. (Tab ) LIT pozitivní LIT negativní P 0 11,8 ± 6,1 mmhg 8,1 ± 3,8 mmhg R out 20,9 ± 2,9 mmhg ml min -1 10,5 ± 1,7 mmhg ml min -1 PI 4,7 ± 1,47 mmhg 3,9 ± 1,6 mmhg Tab Porovnání základních parametrů naměřeným běheme LIT u pozitivních a negativních výsledků (otevírací tlaky P 0, odtokový odpor R out a pulzatilní index PI). Obr Průběh změn tlaku během LIT pozitivního vyšetření, zřejmý je jak absolutní nárůst tlaku, tak vzrůstající PI. 67

68 6.2 Výsledky simulační studie V rámci prezentované práce byl vypracován kompartmentový model kraniospinálního systému. Jedná se o třetí generaci matematického modelu, který vznikl ve spolupráci stejného autorského týmu v rámci spolupráce mezi Katerou biomechaniky FTVS, Fyziologickým ústavem AV ČR a Neurochirurgickou klinikou 1.LF UK a UVN Střešovice.(110,143) Hlavním výsledkem modelování je možnost simulace srdeční a respirační pulzace CSF. Model je podrobně popsán v kapitole 5., celý kraniospinální systém je rozdělen do pěti oddílů, z nichž každý oddíl je základně charakterizován následujícími fyzikálními veličinami tlakem, objemem, vstřebáváním, tvorbou CSF a odtokovým odporem. Mezi oddíly vzájemně jsou průžné přepážky charakterizované poddajností. V zájmu, co nejbližšího přiblížení se k reálné situaci byl zvolen nelineární vztah poddajnosti. Jednotlivé oddíly jsou vzájemně propojeny likvorovými cestami, které umožňují proudění CSF. Pro zjednodušení byly tyto cesty vybaveny konstantním odporem. Obdobně byla produkce CSF nastavena jako konstantní a omezena pouze na komorový systém (kompartment 1). Vstřebávání CSF pak bylo popsáno funkcí tlaku a omezeno pouze na subarachnoidální prostor. Model obsahuje simplifikovanou interakci s kardiovaskulárním systémem, jehož působením se realizuje přenos kardiálních a respiračních pulzací do systému CSF. V rámci zjednodušení model neřeší simulaci krevního průtoku mozkem, a tedy ani komplexnější interakce mezi ICP a arteriálním systémem mozku. (cévní autoregulace mozkových arterií, vstřebávání CSF apod). Vzhledem k rozpracování komorového systému, doplnění části pro intrakraniální žíly, můžeme v tomto modelu, v porovnání se starší verzí, očekávát vyšší intrakraniální poddajnost likvorových prostor, zejména komorového systému. Při nastavení modelu jsme vycházeli z reálných měření, která byla detailněji popsána v předchozí kapitole. Střední hodnota ICP byla nastavena na 10 mmhg. Tato hodnota tlaku v prezentovaném modelu koresponduje tvorbě a vstřebávání CSF (rychlost produkce CSF, event rychlost infuze během LIT a odporem na odtoku R out ). Střední tlak v mozkových tepnácha byl na základě měření nastaven na 80 mmhg. V modelu tento tlak, pak odpovídá tlaku P a. Střední hodnota tlaku v epidurálních žílách páteřního kanálu byla považována za odpovídající střední hodnotě centrálního žilního tlaku, v případě modelu byla použita hodnota 2mmHg (tento tlak tedy předpokládáme v pro PC, P T, P L ). 68

69 Produkce CSF je v modelu neměnná a je omezena pouze na první oddíl (mozkové komory), celková denní produkce CSF byla nastavena na fyziologickou hodnotu 550ml. Resorpce CSF se pak v modelu děje výhradně ve druhém oddíle (intrakraniální subarachnoidální prostor). Rychlost vstřebávání je možné vyjádřit jako převrácenou hodnotu odtokového odporu - Z out = 1/R out, tato hodnota byla nastavena ve fyziologickém rozmezí 0,11 ml s -1 mmhg -1. Vstřebávání CSF bylo v modelu nastaveno tak, aby se tento nacházel v rovnovážném stavu při tlaku 10mmHg, tedy se vstřebávání CSF vyrovnalo jeho tvorbě. Vzhledem ke skutečnosti, že se CSF v modelu tvoří v komorovém systému, zatímco vstřebávání probíhá mimo, lze předpokládat tlakový gradient mezi ventrikulárním a extraventrikulárním prostorem. Podle literárních údajů se tento tlakový rozdíl udává řádově 1mmHg. (77) Pokud známe velikost toku a tlakový rozdíl, je možné stanovit konstantní odpor mezi kompartmenty. Odpor mezi komorovým systémem a intrakraniálním subarachnoidálním prostorem (R 12 ) lze určit na základě následující úvahy. Pokud se nemění objem komor při produkci CSF 550 ml/ den, tak musí tento kompletně komorový systém opustit a zároveň známe tlakový rozdíl. Po dosazení do známého vztahu tedy dostáváme R 12 = P 12 /F 12 = 1mmHg/550 ml den mmhg s ml -1 (6.2.1) Obdobným způsobem pak lze popsat odpor R 23 mezi kraniální částí a kompartmentem představujícím krční páteř. Vzhledem k zjednodušení modelu, soustředění produkce i vstřebávání pouze do části intrakraniální by neměl v modelu existovat tlakový gradient mezi tlakem CSF v dutině lební a tlaky CSF v jednotlivých kompartmentech (tlakový gradient související s tíhovým působením zanedbáváme). Nicméně existují literární údaje potvrzující maximální systolické toky CSF v místě velkého týlního otvoru v řádech jednotek ml za sekundu a těmto tokům odpovídají tlakové rozdíly rovněž v řádech jednotek mmhg (1-2 mmhg). (111,112) Velikost odporu R 23 a R 34 a R 45 můžeme tedy stanovit obdobně jako v případě R 12. R 23 = P 23 /F 23 = 2mmHg/6ml s -1 0,3 mmhg s ml -1 atd. pro zbylá tlaková rozhraní (6.2.2) 69

70 V modelu je dále potřeba nastavit přibližné hodnoty poddajnosti. Obdobně jako v dříve uveřejněných publikacích a verzích modelu je vhodné nejprve nastavit tzv. časovou konstantu systému rozsahu očekávaných frekvencí.(110,111,112,143) V našem případě hraje rozhodující roli srdeční frekvence cca 70 tepů/ minutu a této odpovídá následující časová konstanta τ = = R ij C j = 0,14 s (6.2.3) kde představuje úhlovou frekvenci budící funkce (v případě modelu arteriálního tlaku), R ij představuje odpor a C j poddajnost. Potom můžeme intrakraniální poddajnost vyjádřit následovně C 2 = 10-3 ml mmhg -1 (6.2.4) a způsobem obdobným pak i poddajnost páteřních kompartmentů, která bude řádově C 3 = 10-1 ml mmhg -1 (6.2.5) Odpory mezi jednotlivými oddíly a podajnosti stěn těchto kompartmentů byly postupně nastaveny tak, aby průběh modelovaných tlaků a toků CSF co nejvíce odpovídal reálně naměřeným hodnotám. Přehled základního nastavení modelu, jeho kraniální a spinální části, je uveden v tabulkách (Tab ) Nastavení kraniální části modelu C 0 1a = 1,5 x 10-5 ml mmhg -1 C 1a 4,5 x 10-6 ml mmhg -1 R 12 = 1,6 x 10 2 mmhg s ml -1 C 0 2a = 2,0 x 10-2 ml mmhg -1 C 2a 6,0 x 10-4 ml mmhg -1 R 23 = 3,0 x 10-1 mmhg s ml -1 70

71 Nastavení spinální části modelu C 0 3C = 1,125 x 10 0 ml mmhg -1 C 3a 1,350 x 10-1 ml mmhg -1 R 34 = 4,000 x 10-1 mmhg s ml -1 C 0 4T = 1,500 x 10 0 ml mmhg -1 C 4T 1,850 x 10-1 ml mmhg -1 R 45 = 3,0 x 10-1 mmhg s ml -1 C 0 5L = 2,250 x 10 0 ml mmhg -1 C 5L 2,800 x 10-1 ml mmhg -1 Tab Základní přehled nastavení kraniální a spinální části modelu, hodnoty C iɑ je nastavena tak, aby se co možná nejvíce blížila hodnotám skutečným a C 0 iɑ představuje maximální hodnoty poddajnosti. Pro potvrzení funkčnosti prezentovaného modelu jsme provedli několik pokusných simulací, které vycházejí z naměřených fyziologických funkcí. Hlavním cílem bylo porovnat, zda zejména nasimulované průběhy tlaků korespondují reálné situaci. Nejprve jsme tedy porovnali reálnou křivku ICP, při vyšších, ale stále fyziologických hodnotách tlaku, s křivkou nasimulovaného ICP (P2)(Obr ) Obr Obrázek demonstruje porovnání průběhu reálného ICP (modrá barva) a simulovaný průběh ICP, se zřejmou stabilitou simulované křivky v čase (zeleně). 71

72 Význam kardiovaskulární a respirační aktivity na průběh křivky ICP byl opakovaně prokázán a v prezentovaném modelu představuje aktivita kardiovaskulárního aparátu hlavní generátor pulzů. Z těchto důvodů byl proveden frekvenční rozklad jak naměřeného ICP (Obr ), tak nasimulovaného tlaku P2. (Obr.6.2.3) Obr Frekvenční analýza změřeného ICP prokazující dominující vliv respirace a kardiovaskulární activity. Obr Frekvenční analýza simulovaného ICP, která celkem uspokojivě odpovídá reálné situaci. 72

73 Pro úplnost přikládáme spektrální rozklad reálné naměřené křivky SAP a RP stejného pacienta. (Obr a Obr ) Obr Frekvenční analýza změřeného SAP. Obr Frekvenční analýza naměřeného RP. Po prostudování obrázků je zřejmé, která část grafu odpovídá aktivitě kardiovaskulární, a která aktivitě respirační. Zároveň nás grafy mohou ujistit o velmi dobrém přiblížení simulované situace realitě. 73

74 Při porovnání několika vteřinového záznamu naměřeného ICP a jeho simulovaného průběhu P2 je patrná shoda v základních rysech aplituda, fáze, jednotlivé vrcholky. (Obr ) Obr Obrázek porovnání simulovaného tlaku P2 a naměřené křivky ICP. Model je určen především k simulaci průběhu tlaků a toku mezi tednotlivými kompartmenty. Nasimulované pulzace kopírují kardiální rytmus. Při změně srdeční frekvence dochází ke změnám amplitudy pulzace CSF a stejně tak částečně i ke změnám tvaru těchto pulzací. Při zástavě generace kardiálních pulzů zůstává tlak na středních hodnotách a k pulzacím nedochází. (obr a Obr ) Obr Tlaky v jednotlivých kompartmentech kraniospinálního systému simulované modelem. Znázorněn průběh 3 celých kardiálních cyklů. 74

75 Obr Toky mezi jednotlivými kompartmenty kraniospinálního systému simulované modelem. Znázorněn průběh 3 celých kardiálních cyklů. Hlavním účelem simulací modelem bylo ověření možnosti predikce reálných klinických situací, zejména stavů spojených s intrakraniální hypentenzí, tedy snížením intrakraniální poddajnosti. Pro ověření stability modelu při změně parametrů jsme extrémní zatížení modelu a simulovali jsme průběh křivek pro tlaky a toky při 100- násobného snížení intrakraniální poddajnosti (Obr a Obr ) Z obrázků je zřejmý nárůst tlakové amplitudy stejně jako prakticky vymizení rozdílných průběhů tlaků mezi kompartmenty na druhém obrázku je zřejmá redukce toků mezi kompartmenty. 75

76 Obr Průběh tlaků v jednotlivých kompartmentech po 100- násobném snížení poddajnosti. Obr Toky mezi jednotlivými kompartmenty při 100-násobném snížení poddajnosti. 76

77 Dalším zátěžovým testem, kterým jsem testovali funkčnost a potenciální využitelnost modelu byl LIT. Každý kompartment modelu je za tímto účelem vybaven komponentou, která je schopna simulovat infuzní test metodou bolusové infuze nebo infuze konstantní rychlostí. Na obrázku je provedena simulace LIT při nasteveném R out = 21 mmhg ml min -1. Obr Simulace LIT (dolní křivka) po nastavení R out hodnotě odpovídající reálné, jak bylo naměřeno během klinické situace (horní křivka). Z průběhů tlakových křivek během simulací, je mimo jiné patrno, že zvyšujícím se tlakem CSF a tedy snižující se poddajností systému dochází ke zvětšování amplitudy tlakových pulzací. Při snížení poddajnosti v páteřním kanále se relativně zvětšují aplitudy tlakových pulzů v páteřním kanále a dochází tak ke sbližování amplitud v kraniální a spinální části. (Obr ) Při simulaci toku CSF přes velký týlní otvor, odpovídá F 32, jsme při analýze křivky odpovídající průběhu jednoho kardiální cyklu zaznamenali obdobný průběh toku, jaký byl naměřen během dynamických studií na MR. (obr ) 77

78 Obr Horní dvojice tlaků na obrázku odpovídá průběhu simulovaných tlaku v intrakraniu P2 a bederním oddílu páteřního kanálu P5, zatímco dolní dvojice tlaků zobrazuje průběh tlakových křivek ve stejných kompartmentech, poté co byl spinální kompartment zatížen infuzí o rychlosti 2,1ml/min a následně bylo dosaženo nového rovnovážného stavu. Obr Horní křivka představuje průtok CSF v oblasti foramen magnum nasimulovaný prezentovaným modelem během jednoho kardiálního cyklu, dolní křivka přiložená k porovnání je převzata z MR studie popisující toky přes velký týlní otvor. (50) 78

79 7. Diskuze Nehledě na neoddiskutovatelný technologický rozvoj zústává naše porozumění biomechanickým vlastnostem kraniospinálního systému člověka stále neúplné. Hlavním důvodem této situace je obtížné získávání biologických dat a veliká komplikovanost studovaného systému. Nejběžněji sledovaným parametrem je stále hodnota ICP. V klinické praxi jsou rutinně užívána intraparenchymová tlaková čidla, která jsou indikována pouze v jasně definovaných klinických situacích. Většinou tedy monitorace neprobíhá za fyziologických podmínek, ale u pacientů s očekáváným zvýžením hodnoty ICP. Vzhledem k nutnosti zavedení čidel do mozkového parenchymu nelze také pominout rizika spojená s tímto úkonem, jako jsou např. intracerebrální krvácení nebo infekce v místě zavedení čidla. (145) Je tedy logické, že byly zavedeny postupy neinvazivní, kterými jsou především MR a UZ. Obě jmenované techniky jsou ovšem schopny lépe měřit tok než tlak a UZ je navíc vysoce závislé na osobě, která vyšetření provádí.(61) Neninvazivní monitorovací techniky také neumožńují kontinuální monitoraci v delších časových úsecích a jsou zaměřeny na analýzy aktuální situace během vyšetření. Podle doporučení Brain Trauma Foundation je u pacienta v bezvědomí po úrazu hlavy doporučena invazivní monitorace ICP při patologickém nálezu na CT vyšetření. Cílem je pak udržení ICP < 20mmHg a zachování CPP mezi 50-70mmHg.(23) V klinické praxi je předmětem diskuze, zda terapeutická intervence má primárně směřovat ke snížení ICP nebo optimalizaci CPP. K objasnění této otázky byla provedena studie Robertsonem et al. Do studie bylo zařazeno 189 pacientů s těžkým poraněním mozku. Tito byli randomizováni do dvou skupin (1. ICP primárně cílený protokol x 2. CBF primárně cílený protokol). V skupině první byl tlak CPP udržován > 50mm Hg a ve druhé skupině > 70mmHg) V první skupině byla k redukci ICP využívána hyperventilace a ve skupině druhé byla pro udržení CPP častější intervence farmakologická. Primární efekt terapie byl hodnocen pomocí stupně desaturace žilní krve. Výsledkem protokolu zaměřeného na CBF bylo snížené riziko rozvoje mozkové ischemie, nicméně oba protokoly byly srovnatelné z hlediska výsledného neurologického obrazu nemocných. CBF protokol pak byl zatížen vyšším rizikem systémových komplikací jako je syndrom respirační tísně dospělých. Ani tato metodologicky velmi dobře provedená studie tedy není schopna dostatečně odpovědět na položenou otázku a uzavírá své doporučení tím, že je vždy nutné volit individuální přístup.(61) 79

80 Jakkoliv je zřejmé, že v klinické praxi se rutinně pracuje pouze s hodnotami ICP, CPP a CBF, lze získat během monitorace ICP o nemocném mnohem více informací. Parametrem na nějž je upřen mimořádný zájem je mozková pulzatilita. Recentně bylo prokázáno, že vztah mezi střední pulzovou aplitudou ICP a jeho střední hodnotou se dynamicky nelineárně mění. Logicky očekávátelný nárůst pulzu ICP při současném růstu střední hodnoty ICP byl pozorován jen při 60% klinických měření.(38) Již v osmedesátých letech provedl frekvenční analýzu křivky ICP a zavedl amplitudu tlakového pulzu (AMP) Czosnyka et al. Stejný tým autorů dále rozpracovali teorii variability tlakového pulsu (RAP) ve vztahu k rezervě kraniospinální poddajnosti.(29) (obr. 7.1) Obr. 7.1 Obrázek popisuje korelaci mezi ICP a pulzovou amplitudou. Za normálních podmínek (vlevo - plochá část křivky) tlakově - objemová křivka vykazuje slabý vztah mezi nárůstem tlakové amplitudy a tlaku; RAP je blízko 0. Jak dochází k nárůstu ICP (střední exponenciální část křivky) nastává jasná pozitivní korelace mezi nárůstem pulzové amplitudy a středím tlakem; RAP je blízko hodnotě 1. Tato část křivky vyjadřuje ztrátu kompenzatorní rezervy tlakově - objemové odpovědi. A konečně, když ICP dosáhne a překročí kritický bod (pravá část křivky) průběh tlakově - objemové křivky se oploští a 80

81 výsledkem je negativní poměr tlakové amplitudy a tlaku; RAP je menší než 0. V klinické praxi je pacient s negativní RAP považován za terapeuticky neřešitelný případ s terapeuticky neovlivnitelným intrakraniálním nálezem.(29) Experimentální prací na psech bylo prokázáno, že nemusíme vystačit pouze s analýzou tlakových křivek odpovídajících kardiální frakvenci, ale můžeme pracovat s vyššími harmonickými frekvencemi - tzv. systémový analytický přístup. Bylo prokázáno, že existují rezonanční frekvence, které jsou schopny charakterizovat intrakraniální dutinu a jsou výrazně závislé na intrakraniální poddajnosti. Tyto frekvence dokonce mohou být specifické pro jednotlivé patologie.(72) Piper et. al rozdělil pacienty po kraniocerebrálním poranění na čtyř skupin na podkladě analýzy křivek ICP ve frekvenční doméně, které zohledňovalo cerebrovaskulární tomus (nízkofrekvenční úseky) a intrakraniální poddajnost (vysokofrekvenční úseky).(122) Lin et al. obdobnou analýzou odhalili existenci vysokofrekvenční komponenty, která byla přítomna pouze u pacientů s dobrou prognózou po závažném kraniocerebrálním poraní. U pacientů, kteří ve výsledku poranění přežili s neurolgickým deficitem a těch kteří zemřeli, tento nález vymizel. Autoři se domnívali, že tento nález, spíše než intrakraniální poddajnost, reflektoval zvýšenou cerebrovaskulární rezistenci. Tato práce opět poukazuje na výhodnost systémové analýzy ve frekvenčí doméně oproti analýze jednotlivých tlakových průběhů v čase. I přes významný potenciální přínos jmenované práce pro určení pacientů s nadějí na dobrým výsledek léčení po těžkém kraniotraumatu, nebyl tento postup nikdy přetvořen ve viabilní nástroj užitelný v klinické praxi.(82) Ale i každá jednotlivá vlna reprezentující průběh tlaku nebo průtoku v intrakraniu má svojí tvarovou charakteristiku. Takže i tato může být využita jako marker patologie v klinické praxi. Vlna fyziologického průběhu ICP má typicky tři vrcholy a jeden dikrotický zářez, což odpovídá změnám tlaku a průtoku při postupném otevírání a uzavírání myokardiálních chlopní. Byly publikovány jak experimentální práce, tak i klinická měření, prokazující, že intrakraniální hypertenze vede k vyhlazení těchto vln. (121,122, 132) Byl dokonce vypracován komplikovaný matematický algoritmus pro detekci změn jednotlivých vrcholů a zářezů na průběhu jednotlivé tlakové vlny, který prokázal korelaci těchto změn a velikosti mozkových komor. Současně byli autoři obdobným způsobem schopni predikovat epizody zvýšení ICP, a to o dvacet minut dříve, než k se tyto objevily při reálném měření ICP.(59,67) 81

82 V posledních letech byly provedeny analýzy skupin pacientů indikovaných ke zkratové operaci na podkladě testování rezervní rezorpční kapacity. Bylo zjištěno, že výše pulzové amplitudy vypovídá o stupni poškození mozkové tkáně a lze na jejím podkladě rozdělit nemocné na ty, jejichž klinické obtíže po zavedení zkratové operace vymizí a na ty, u nichž bude výsledek neuspokojivý. Vysvětlení je zřejmé, NPH je dynamický proces, pulzové vlny CSF prostupující z komorového systému do mozkové tkáně vedou k zvýšení kapilárních pulzací, a tedy hypoperfuzi mozkové tkáně. To může pravděpodobně vést až k nevratným změnám v mozkové tkáni, což odpovídá ložiskům hypersignálním změnám a glióze při MR vyšetření mozku. Pokud se již na grafickém vyšetření objevují tyto změny, dochází k poklesu amplitudy pulzů (tzv. burned out NPH ) a zkratová operace pak již nemůže přinést kýžený efekt. Po zavedení zkratu tedy dochází u obou skupin ke srovnatelnému snížení ICP, ale pacienti s dobrou odpovědí vykazují signifikantně vyšší pokles pulzové aplitudy ICP. (7,39,127) Z uvedeného je tedy evidentní, že současný obecný přístup k monitoraci ICP je naprosto nedostačující. Pro řadu patologií je a hlavně v budoucnu bude nezbytná důkladnější analýza tlakových vln, než jen současné konstatování absolutních hodnot tlaků a jejich eventuálních rozdílů. Námi vyvinutá a v klinické praxi vyzkoušená pracovní stanice VisionBrain představuje velmi dobrý nástroj pro záznam a další analýzu jednotlivých tlakových křivek. Tato představuje velmi univerzální zařízení, jelikož monitory používané na jednotkách intenzivní péče jsou dodávány řadou výrobců. Výstupy a analogově digitální převodníky pro kontinuální záznamy nejsou zpravidla dodávány a je třeba je dokupovat s přidruženými náklady. Navíc jsou rozdílně technicky řešeny a různý je i typ signálů, které je jimi možno exportovat k dalšímu zpracování, což může být příčinou dalších nákladů v souvislosti s pořízením adekvátního softwarového vybavení. Nemluvě o tom, že zatím vzhledem k malému zájmu kliniků o podrobnější analýzu fyziologických křivek, není popisované vybavení často k dispozici vůbec. Naše pracovní stanice využívá výstupu X-10 a je tedy možné ji připojit na všechny běžné typy monitorů. Určitou nevýhodou může být pouze jednokanálový záznam, ale tato může být lehce překonána sekvenčním záznamem více parametrů při neměnné klinické situaci. Navzdory řadě uvedených teorií, nejsou do současné doby patofyziologické skutečnosti vedoucí k rozvoji syringomyelie při obstrukci v oblasti velkého týlního otvoru dostatečně pochopeny. Většina autorů podporující zmíněné hydrodynamickén teorie pokládá 82

83 za rozhodující faktor pro vznik a další progresi tohoto onemocnění existenci pulzů mozkomíšního moku napříč dynamicky obturovaným týlním otvorem - tak zvaný efekt vodního kladiva. Předpokládají, že samotná pulzová vlna je zodpovědná za trhání míšní tkáně. V rámci úvah o významu a potenciálním přínosu matematického modelování si dovolujeme prezentovat novou představu mechanizmu vzniku syringomyelické dutiny. V zásadě také vycházíme z výše uvedených hydrodynamických teorií. Nicméně předpokládáme, že právě při intermitentních poklesech tlaku v systému částečně odděleného páteřního kanálu, v místě tklakových rozhraní může docházet k fenoménu kavitace vzniku mikrobublinek v původně spojité tekutině. Během vzniku, ale hlavně zániku mikrobublinek může docházet k uvolňování relativně velké energie, která může býti příčinou vzniku strukturálních změn. Základní otázkou, kterou je nutno zodpovědět, je zda za fyziologických tlaků v kraniospinálním systému a při jejich změnách může vůbec dojít k fenoménu kavitace. Odpověď na tuto otázku vyžaduje poněkud širší rozbor. Je třeba vyjít z koncepce tlaku páry. Koncept tlaku páry, lze ve světle klasické termodynamiky popsat fázovým diagramem, ve kterém křivka proložená trojným bodem Tr a kritickým bodem C odděluje domény páry a kapaliny. (Obr.7.2) (45,46) Změna kapalné konzistence v plynou a zpět je za konstantního tlaku funkcí teploty T. Stejný diagram lze využít k demonstraci vzniku kavitace. Tento jev může nastat při poklesu tlaku kapaliny za konstantní teploty. Kavitace se v této souvislosti jeví býti obdobou varu, jen řídícím mechanismem není změna teploty, ale změna tlaku. Obr. 7.2 Fázový diagram pára-kapalina. P- tlak, T-teplota, Tr-trojný bod, C-kritický bod, Pv(Tf)-tlak páry za dané teploty. (45) 83

84 Vzhledem k zanedbatelné hodnotě hydrostatického tlaku (2ϱgR) v porovnání s tlakovou diferencí odpovídající povrchovému napětí (2S/R) je za výše popsaných okolností možný vznik pouze bublinek o relativně velmi malém poloměru. Poloměr bublinky musí být menší než je limitující hodnota, která je vyjádřitelná druhou odmocninou podílu ϱg). Vzhledem povrchovému napětí vody 72,75 mn/m při 20 o C, je pro vodu limitující poloměr 2,7 mm, nicméně reálně lze uvažovat o sférických mikrobublinkách s poloměrem kolem 0.5mm. Zjištěné povrchové napětí mozkomíšního moku je při teplotě 22 o C 61,55 mn/m.(76) Při jistém zjednodušení tedy můžeme v mozkomíšním moku předpokládat tvorbu mikrobublinek obdobného průměru jako ve vodě. Stav rovnováhy mezi tlakem tekutiny obklopující vzniklou mikrobublinu a vnitřním tlakem v ní lze popsan následující rovnicí. P = Pg + Pv 2S/R (7.1) P je tlak tekutiny, která bublinu obklopuje, Pg je parciálním tlakem plynu uvnitř mikrobublinky, S je povrchové napětí a R poloměr mikrobubliny. Základní dva mechanismy nastolování nové rovnováhy na rozhraní mikrobublinky jsou vyjádřeny následující dvojiví rovnic (pro vnitřní tlak, který má tendenci zvětšovat rozměr bublinky a naopak povrchové napětí, které působí opačným směrem) Rc = R 0 (7.2) Pc = Pv - (7.3) Následující obrázek 7.3 představuje křivky rovnováhy mikrobublinek za daného tlaku při jejich různých poloměrech. Nejdůležitějším bodem křivek je Pc, tedy minimální či kritický tlak, za kterého ještě může mikrobublinka existovat.(45) 84

85 Obr. 7.3 Rovnovážný stav a kritický tlak mikrobublinky. Rozdíl tlaků Pv a Pc se nazývá statickým zpožděním kavitace tento tlakový rozdíl je tedy podmínkou vzniku mikrobublinky v kapalině.(45) X Obr. 7.4 Poloměr bublinky vzduchu ve vodě v rovnovážných stavech při rozdílných zevních tlacích Pokud tedy budeme mozkomíšní mok považovat za kapalinu svými vlastnostmi blízkou vodě lze při využití křivky P = Pv a uvažovaném poloměru mikrobublinky 0,1mm (křížek na Obr. 7.4) odečíst na ose X statické zpoždění tedy změnu tlaku, která je 85

86 podmínkou pro vznik mikrobublinky. Tato změna představuje několik mmhg (přepočet 0,01Bar = 10mm Hg). (46) Tedy za fyziologických tlaků ( pro intrakraniální tlak je považováno za fyziologické rozmezí od 3,5 do 17,1 mmhg, přičemž při kašli, zapojeném břišním lisu tyto tlaky přechodně dramaticky narůstají a následně poklesají) lze očekávat vznik dostatečného tlakového rozdílu statického zpoždění, aby mohlo dojít ke vzniku mikrobublinek.(3) Námi vypracovaný model byl naladěn tak, že je schopen simulovat průtok v oblasti velkého týlního otvoru způsobem, který koresponduje reálným křivkám naměřeným na MR. Ve své současné konfiguraci nicméně zatím nedokáže tvořit tlaková rozhraní předpokládaná předloženou teorií, a tak naši teorii zatím nejsme schopni podpořit modelováním možné patologické situace. Matematické modelování představuje vhodný prostředek jak využít získaná klinická data a dopočítat chybějící veličiny a nebo se pokusit o predikci změny stavu systému, která se může vyvinout na podkladě známé situace. Při návrhu je samozřejmě nutné komplikovaný systém zjednodušit tak, abychom byli schopni modelovat žádané jevy a naopak zanedbat jevy ostatní. Pro modelování transportu mozkomíšního moku se v literatůře můžeme často setkat s modely kompartmentovými (5,77,91,110,125,143,149,150) Námi prezentovaný model představuje třetí generaci kompartmentových modelů, které byly vypracovány na půdorysu spolupráce mezi Katedrou biomechaniky FTVS, Fyziologickým ústavem AV a Neurochirurgickou klinikou ÚVN.(110,143) Model byl vypracován výhradně pro simulace tlakových a objemových pulzací CSF. Jako jeden z mála modelů tohoto typu zohledňuje jak srdeční, tak i respirační pulzace CSF. Významného přiblížení se reálné situaci kraniospinálního systému bylo dosaženo započtením vlivu páteřního kanálu na dynamiku CSF. Naopak významným způsobem byla zjednodušena interakce s kardiovaskulárním systémem. V souladu s literárními údaji (15,68,109) předpokládáme, že srdeční pulzace je do CSF přenášena intrakraniálními tepnami. V případě modelu se tato pulzace realizuje cestou pseudo-oddílu a v kompartmentech 1 a 2, zde se předpokládaný známý průběh tlaku přenáší do likvorových prostor cestou poddajných přepážek. Model v porovnání se staršími verzemi obsahuje nově intrakraniální žilní oddíl, který je zdrojem poddajnosti likvorového systému při tlacích CSF kolem 10mmHg. Nastavení intrakraniální poddajnosti tak může více odpovídat reálné situaci. Prezentovaný model tak, v porovnání se staršími verzemi, vykazuje menší nestabilitu při snížení poddajnosti 86

87 intrakraniálních kompartmentů a již nedochází k velkým tlakovým a objemovým pulzacím CSF. Model je dobře stabilní v čase a umožňuje i dlouhé simulace, což je výjmečné i v porovnání s modely publikovanými v dostupné literature viz Obr Stejně tak výrazná změna nastavené poddajnost nemá vliv na stabilitu modelu a simulované výsledky působí věrohodně viz Obr a Během ladění byla ověřena nutnost naladění očekávanému rozsahu frekvencí tedy správně nastavit časovou konstantu modelu (RC). (111,112,143) Pokud by bylo toto nastavení zanedbáno docházelo by k významným změnám pulzací, které by neodpovídaly našim experimentálním měřením. Zdroj respiračních pulzací CSF byl, v souladu s literaturou, jako v předchozí generaci modelu lokalizován do páteřního kanálu. Vak tvrdé pleny míšní je v páteřním kanále obklopen tukem a žilními pleteněmi. Během dýchání dochází ke změnám intrathorakálního a intraabdominálního tlaku, tato se přenáší do epidurálního prostoru páteřního kanálu a prostřednictvím poddajnosti durálního vaku pak i na samotný likvor. Experimentální důkazy o vztahu mezi tlakem v epidurálním prostoru páteřního kanálu a dýcháním přinesl ve své práci např.shah.(134) Nicméně dýchání představuje komplexní děj, při kterém se intrathorakální a intraabdominální tlaky vzájemně ovlivňují. Náš zjednodušený model zatím neumožňuje studovat takto kompexní děj, nicméně pokud jsou oba tlaky známé je možné je vložit do modelu jako tlaky P T a P L. Při modelování CSF dynamiky za běžné respirace se toto jeví býti dostačujícím, jak naznačují výsledky frekvenční analýzy modelovaného a změřeného ICP(Obr a 6.2.3) Pokud porovnáme průběhy tlaků a toků nasimulované prezentovaným modelem s výsledky modelu předchozího docházíme ke křivkám obdobných tvarových charakteristik.(obr. 7.5) Obr. 7.5 Průběhy jednotlivých tlaků nasimulované předchozí verzí modelu.(143) 87